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此文仅供医学专业人士阅读参考,； 原文来源 | “医学界”公众号 撰文 | 燕小六————————“我们找到的答案越多，浮现的新问题也就越多。”美国匹兹堡大学微生物学和分子遗传学助理教授斯马·拉卡达瓦拉（Seema Lakdawala）表示。她的发言代表了科学界面对新冠肺炎所处的困境：疫情大流行3年，我们仍有诸多“不解之谜”。比如，新冠抗体在应对新冠后遗症时扮演何种角色？我们能开发出泛冠状病毒疫苗吗？最近又有证据表明，新冠病毒可能是从野生动物中溢出的，这是不是病毒起源的“实锤”？美国医学健康领域媒体STAT网站称，有一些问题暂时无法回答，或只能祈祷其随着时间而自曝真相。最终答案或将决定人类与新冠病毒的关系，以及未来如何应对新型流行病。该网站调查发现，科学界在6大谜团上正接近真相。包括：1.接下来，病毒会如何进化？2.会有下一波疫情吗？是什么样？3.混合免疫或是更强保护？4.新冠病毒怎么传播？5.会有更好的疫苗、药物、检测方法吗？6.如何更好地了解新冠后遗症？——————–谜团一：接下来，病毒会如何进化？（图片来源于网络，版权归属原作者，若有侵权请联系删除）2021年5月31日，世界卫生组织（WHO）宣布，以希腊字母来命名新冠病毒的主要变异株。希腊字母共24个。到2021年年末得名的Omicron（奥密克戎），已经用掉15个。BBC指出，新冠病毒变异速度慢于流感，但高过预期。其解读称，变异是病毒的生存方式。每一次病毒感染人体，就是自我复制基因组的结果。复制过程可能出现微小错误。这些小错误就是变异。病毒只要不断复制、传播，变异就会不断发生、累积。STAT结合从德尔塔到奥密克戎，再到奥密克戎谱系BA.2、BA.4、BA.5等现状，提出一个观点：几乎可以肯定，新冠病毒的进化方向是，“实现在特定环境中更好地传播”，以持续感染更多人。这和新冠病毒面临的生存压力有关。越来越多的人要么有自然感染史，要么有疫苗护体。只有传播快、能避开免疫保护的变异株，才能存活下来。这从几个变异株的迭代中，也可见一斑。变异株阿尔法的传播力比原始株高50%。它在全球大流行时，专家们认为，下一个令人担忧的变异株应该是它的后代。结果让人瞠目结舌，更具传播力的德尔塔取代了阿尔法，然后奥密克戎取代德尔塔。但STAT指出，仍然存在一个疑问，即：变异株们的致病性会增加还是减少。日本东京大学的实验室研究显示，BA.2是奥密克戎的“子孙”。感染这一毒株后，实验鼠肺功能恶化的程度，类似于感染德尔塔，但明显重于“初代”奥密克戎。4月初，预印本平台medRxiv发布香港大学梁卓伟等人研究，也给“越变异、毒性越弱”，泼了盆冷水。该研究发现，在香港特区本轮疫情早期，未接种疫苗者感染BA.2的“子孙”BA.2.2后，其死亡风险和原始株相似。这意味着，撇开疫苗保护力，BA.2.2固有的重症风险或没有显著低于新冠原始株。谜团二：会有下一波疫情吗？是什么样？（图片来源于网络，版权归属原作者，若有侵权请联系删除）美国、英国、丹麦、冰岛……多个西方国家不同程度地取消戴口罩等防疫手段。新加坡、韩国、马来西亚正在逐步过渡到“地方性流行病”阶段。STAT表示，从总体趋势看，新冠疫情最有可能且大概率的演变方向，是成为一种持续传播但后果可控的传染病。这一推论有现实数据支撑。随着疫苗接种率和自然感染率双提升，感染后重症和死亡率大幅下降，严重并发症的发生率也在走低。现阶段，新冠死亡主要集中在未接种疫苗的群体中。“结局不是病毒突然消失那么干净利落。它可能会成为一种麻烦，而不再是一场危机。”美国康奈尔大学威尔康奈尔医学中心微生物学和免疫学教授约翰·P·摩尔（John P.Moore）告诉STAT，未来可能会出现一波又一波暴发，也会陆续有住院和死亡报告，但形势不会坏过疫苗问世前的规模。关于新冠感染的增长曲线，目前有两种猜测。一种是，新冠会变得像其他上呼吸道病毒那样，在秋冬季节感染激增，然后在其他季节以低水平传播。这种起起伏伏的季节模式会像流感一样，存在南北方的地理差异。但根据美国西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心研究员特雷弗·贝德福德（Trevor Bedford）发言，新冠可能比流感更棘手。以奥密克戎为例，其传染性高，仅美国每年可能出现约6万例死亡报告。还有一种猜测是：全球每天都会有成千上万例的新增。差别只是不同地区在不同时间的报告数不同。“这里有一个变数。新冠病毒或可能进化到攻击其他器官而非呼吸道；或出现所谓的抗体依赖增强（ADE），即自然感染或接种疫苗者再次接触病毒，体内预存的抗体可能会增强病毒的毒力，导致症状加重。”根据STAT报道，包括美国匹兹堡大学公共卫生研究生院前院长唐纳德·伯克（Donald Burke）等人提出过这样的警告。目前没有实锤。谜团三：混合免疫或是更强保护？（图片来源于网络，版权归属原作者，若有侵权请联系删除）“当我们谈论免疫力时，民众可能想知道它能持续多久。这个问题暂时无法回答。”STAT称，大量研究证实，接种疫苗诱导的抗体水平会随时间下降。由此，突破性感染数会上升。那么，既打过疫苗、又感染过病毒，免疫保护会如何？今年3月中旬，美国华盛顿大学教授马里昂·佩珀（Marion Pepper）等人在《细胞》发文称，这会产生多样化的“混合免疫”反应。其研究发现，有过自然感染史的人若接种疫苗，会产生更多、更强的记忆B细胞，能中和多种新冠毒株。混合免疫还会产生一种专门用于对抗病毒感染的细胞免疫反应，称为Th1反应。在这种反应中，免疫细胞CD4+T会大量生成，从而抑制炎症、阻止病变。美国纽约洛克菲勒大学在过去5个月里，也在做同样的研究。他们发现，新冠康复者接种疫苗后，面对德尔塔和奥密克戎的防御力会更强。在《细胞》一文发布前，马里昂·佩珀被确诊了。此时，她已接种3剂疫苗。她自述症状轻微、就像普通感冒。随后，她的丈夫和两个孩子也接连中招。“我们的前述研究是在奥密克戎大流行前。现在，我们正在就奥密克戎感染展开研究，想看看混合免疫是否还有同样的效力。”马里昂·佩珀告诉STAT。美国宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长约翰·惠瑞（John Wherry）不太看好结果。路透社援引维也纳医科大学研究，发现，奥密克戎及其谱系BA.2感染诱导的抗体，无法中和其他变异株。研究还指出，接种过3剂疫苗仍感染奥密克戎者，会产生高浓度对抗奥密克戎的中和抗体，但效力低于其他变异株感染后。谜团四：新冠病毒怎么传播？（图片来源于网络，版权归属原作者，若有侵权请联系删除）2021年12月23日，世界卫生组织（WHO）修改官网“新冠肺炎COVID-19：如何传播”页面，加上“远距离空气传播”等描述，称“病毒可能在通风不良和/或拥挤的室内环境中传播，人们在这类环境中往往会停留较长时间。这是因为气溶胶能悬浮在空气中或飘浮至1米以外（远距离）。”在疫情早期，WHO曾在社交媒体“推特”发帖称：“事实：#COVID-19不是通过空气传播的。”到2020年10月20日，WHO承认气溶胶——微小的液体——可以传播新冠病毒。但这主要局限在短距离（1米内）、有密切接触的人际间。基于上述说法，在很长一段时间内，WHO发布预防指南，都建议人际距离应＞1米，勤洗手、消毒物体表面，以阻止飞沫转移到眼睛、鼻子和嘴巴。“很明显，被污染的物体表面鲜有传播病例。”STAT表示，新冠病毒传播主要是感染者咳嗽、打喷嚏、说话、唱歌或深呼吸时，从口或鼻中释放出微小的液态颗粒，造成病毒传播。这些液态颗粒从较大的呼吸液滴到较小的气溶胶不等。但多少新冠是呼吸液滴感染引起的，多少源于气溶胶传播？这是一个仍然无法简单回答的问题。可以确定的是，气溶胶个头虽小，但毒力不容小觑。美国弗吉尼亚理工大学土木与环境工程学教授林赛·马尔（Linsey Marr）是全球研究空气传播病毒的主要科学家之一。她和团队研究发现，经过进化，新冠病毒更擅长进入那些较小的气溶胶颗粒中。当下正在进行的一项“人体挑战试验”希望挖掘出流感的传播途径。一群新近被诊断的流感患者，与健康志愿者一起住进隔离酒店，为期两周。研究希望比较气溶胶、呼吸液滴和接触污染表面的传播力。这些答案有助于我们优化新冠预防手段。加强通风、安装新风或空气净化器等，可以清除房间里最小的气溶胶，但较难清除更大、更重的呼吸液滴。外科口罩可以阻挡大颗粒，但不能有效挡住气溶胶。N95等口罩能阻拦气溶胶和呼吸液滴，但其费用高、使用感受差，很多人还戴不对。谜团五：会有更好的疫苗、药物、检测方法吗？（图片来源于网络，版权归属原作者，若有侵权请联系删除）好消息是，大流行造成的紧张、恐慌，让全球科学界齐心协力、携手并进、快速开发出多种不同类型的疫苗，有效的抗病毒药物和多种快速检测手段。坏消息是，现在情况变了。除非资助研究的方式发生重大变化，或新冠病毒发展到现有疫苗、疗法、检测都失效，不然“后来者”们难有出头之日。以疫苗为例。目前已投入使用的几款疫苗，有大规模临床研究支持，有数以亿计的真实世界注射数据，医生充分了解其安全性和副作用。如果没赶上第一批，新疫苗在获批和上市方面将困难重重。4月14日，英国药品与保健品管理局有条件批准法国瓦尔内瓦公司研制的灭活新冠疫苗。这是英国批准使用的第6款新冠疫苗，也是全病毒灭活新冠疫苗首次在英国获批。BMJ报道，在获批当日，法国瓦尔内瓦公司即表示，因政府合同取消，该款疫苗短期内不会上市。谜团六：如何更好地了解新冠后遗症？（图片来源于网络，版权归属原作者，若有侵权请联系删除）2021年8月，《柳叶刀》发文称，新冠长期症状是现代医学的头号挑战。据WHO于2021年10月公布的临床定义，新冠长期症状就是新冠后遗症，约影响10%-20%的急性感染者，通常“在染疫后3个月内出现，症状持续至少2个月，无法用其他诊断解释”。根据英国医务人员指南，长期症状主要是：极度疲倦、气短、胸痛或紧绷、记忆力和注意力问题（“脑雾”）、味觉和嗅觉变化、关节痛。还可能包括：肌肉疼痛、听力和视力问题、头痛，以及心脏、肺、肾脏和肠道损害。心理健康问题包括抑郁症、焦虑症和思维涣散、神思恍惚等。来自多学科的科学家都在努力。病毒学家将他们关于艾滋病毒感染的专业知识，投射到新冠上。神经学家试图解释在“长期新冠门诊”，看到的认知和功能问题。免疫学家正在梳理炎症和自身免疫反应。BBC指出，关于新冠后遗症有4个“主流假设”：第一，源于毛细血管损伤。毛细血管的任务是为身体各细胞提供氧气和营养，清除新陈代谢的废物。毛细血管损伤或出现凝血问题，可能导致细胞迅速受损。在美国纽约和意大利的第一波疫情中，临床医生都观察到不同寻常的凝血问题，给患者使用抗凝剂保命。第二，自身免疫问题。免疫系统错误地发起自我攻击，导致不同症状。第三，慢性炎症。这是身体对感染或损伤的正常反应。但长期新冠引起的慢性炎症，会导致一些临床症状。第四，持续感染。新冠感染始于上呼吸道或肺部，但也能感染身体其他部位。关于新冠患者痊愈后病毒会否以及多久排出体外，目前仍有争议。在一些埃博拉病毒感染者中，数年后仍可在中枢神经系统、睾丸或眼睛中，发现病毒。英国莱斯特大学研究团队告诉BBC，团队计划跟踪、观察新冠长期症状，共25年。资料来源：[1]Covid hasn’t given up all its secrets.Here are 6 mysteries experts hope to unravel.STAT[2]新冠疫情两周年仍然无解的三个问题.BBC[3]A New Covid Mystery.The New York Times[4]Epidemiology of infections with SARS-CoV-2 Omicron BA.2 variant in Hong Kong,January-———————————————————————–声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系（扫码关注微信公众号留言），我们将及时更正或删除，感谢。
