面对二次感染风险，免疫脆弱人群应进一步加强防护。自从去年12月份疫情防控政策放开以来，全国各地陆续经历了第一波感染高峰。目前，据国家卫健委通报，我国整体疫情已进入低流行水平，全国迎来了疫情平静期。但这“平静”的背后仍旧存在着风险，随着奥密克戎XBB.1.5、BQ.1.1、DY.1等变异株的出现[1]，人们对可能到来的第二波感染高峰颇为关注。其中最令人担心的是第二波感染高峰是否会对人体造成更严重的损伤，尤其是对于免疫脆弱等高危人群来说，二次感染是否会为他们带来更高的重症和死亡风险，着实令人关注。那么面对随时可能到来的二次感染，免疫脆弱等重症高危人群究竟面对着怎样的风险？又应该如何进一步加强防护呢？二次感染不可忽视，病毒变异或升高再感染风险！所谓新冠二次感染，世界卫生组织（WHO）将其定义为在初次感染后至少3个月后核酸检测阳性，如果在间隔不到3个月，但发现了感染不同分支的证据，也可判定为二次感染[2]。导致二次感染的原因主要来自两方面。一方面与人体抗体水平相关。当距离首次感染的时间越来越长，人体内的抗体滴度会逐渐降低，直至不足以抵御病毒侵入，当人体再次接触到病毒，此时就可能发生二次感染。来自塞尔维亚的观察性研究[3]显示，患者距离初次感染6个月、12个月、18个月时的再感染风险分别为0.76%、4.96%和18.86%，也就是说距离上次感染新冠时间越久，发生再感染风险越大。另一方面则与病毒变异有关。分子生物学相关证据[4]表明：新冠毒株变异是导致再感染的主要原因，相当比例的自然感染或接种疫苗的个体会被新变种毒株再次感染。英格兰数据[5]表明，2021年12月-2022年4月奥密克戎流行期间（BA.1和BA.2变异株），再感染发生率为18%，高于野生毒株、阿尔法毒株以及德尔塔毒株流行期间。另外一项纳入了91项研究[6]的荟萃分析结果显示，在奥密克戎流行期的前3个月，再次感染的发生率为3.31%。之所以奥密克戎更加容易导致重复感染，原因在于奥密克戎除了传播速度快，更重要的是其免疫逃逸能力更强，能逃脱疫苗或之前感染新冠病毒其他变异株所建立的体液免疫屏障。我们也许可以从哈佛、斯坦福和耶鲁三所高校的公卫学院联合发表的一项权威研究[7]数据更直观地观察到奥密克戎导致的二次感染规模。该研究评估了2021年12月-2022年11月美国流行的奥密克戎变体感染情况，结果显示截至2022年11月9日，美国已有约2.09亿人在大流行过程中经历过重复感染，相当于美国人口的62.7%发生重复感染。那么国内究竟何时会迎来第二波小高峰呢？随着第一波感染高峰的逐渐远去，近期关于我国二次感染高峰的预测层出不穷。国家传染病医学中心主任、复旦大学华山医院传染病科主任张文宏教授曾做出预测：我国第二轮感染可能会在5-6月达到高峰，感染者比例约为25%-50%[8]。有这类预测的原因在于我国内地疫情属于快速过峰模式，而在全球范围内，我国香港地区的数据模型[9]和内地较为相似，中国香港地区在第一波感染高峰后，出现了3个月的平静期，随后即开始第二小波，第二小波峰值距离第一大波峰值约6个月时间，感染人数达到了第一大波疫情的50%（57.3万/115.5万），这与张文宏教授预测的内地二次感染趋势相类似。值得关注的是，我国香港疫情的第三中波和第二小波是连在一起的，中间只有波谷，没有平静期，且规模大于第二小波，这也值得我们警惕。图1中国香港地区疫情波峰图需要强调的是，传染病传播的实际情况非常复杂，无法准确预测。面对不断变异的新冠病毒和接下来可能到来的二次感染，加强防护才是至关重要的一环，尤其是对于免疫脆弱等高危人群。因为与一般人群相比，免疫脆弱人群接种疫苗后出现的抗体应答可能更低，难以抵抗新冠病毒的侵袭，有较高的突破性感染风险[10,11]。此外，免疫脆弱人群重复感染可能会导致不良风险结局风险增加，有多项病例报告[12-15]显示，免疫应答较低的免疫抑制人群或是合并多种疾病的老年患者二次感染的后果比第一次感染更加严重，甚至可能导致死亡。还有研究明确[16]指出无论疫苗接种状态如何，多次感染均会增加合并肥胖、糖尿病等多重高危因素患者的急性住院（HR=3.32，95%CI=3.13–3.51）和死亡风险（HR=2.17，95%CI=1.93–2.45）以及新冠后遗症的发生风险。为免疫脆弱人群构筑免疫防线，除了加强疫苗我们还能做什么？尽管免疫脆弱人群二次感染后可能会进展为更加严重的结局，但也不必恐慌，做好必要的防护并加强免疫才是关键。那究竟应该怎么做呢？首先从日常防护来看，规范地采取非药物性防护措施，如戴口罩、勤洗手、勤通风、保持社交距离等非常重要。同时，免疫脆弱人群如无禁忌，应接种新冠疫苗，并尽早完成加强免疫接种。但免疫脆弱人群常常会面临由于禁忌症需要暂缓接种或不能接种新冠疫苗，又或者接种疫苗后无法产生足够的免疫应答以发挥有效保护。一项纳入162项研究[17]共25209名患者的系统综述显示：不同类型的免疫受损人群全程接种新冠疫苗均有无应答情况发生（表1），无应答的风险因素包括年龄较大、使用皮质类固醇、免疫抑制剂或抗CD20药物。表1 免疫受损人群全程接种新冠疫苗的无应答比例另外一项包含了82个研究[18]的荟萃分析研究显示接种1剂疫苗后，与免疫系统正常的人群相比，血液肿瘤和实体肿瘤患者的血清阳转率降低了50%，在接受器官移植的患者中，血清阳转的可能性降低了16倍。最新发表的中国研究[19,20]明确指出相比健康人群，免疫功能低下人群在接种新冠疫苗后一般无法产生足够的免疫应答，尤其是器官移植、恶性肿瘤或免疫抑制状态的人群，其通常对疫苗的免疫应答不足，这部分人群需要在疫苗基础上进行更多的预防措施以提供额外的保护。如通过高效、快速地提供外源性抗体补充，与疫苗互补，为免疫脆弱人群共同构建免疫屏障。目前《美国国立卫生研究院（NIH）新冠暴露前预防指南》[21]推荐长效中和抗体等新型药物用于中-重度免疫功能低下、可能对新冠疫苗的免疫应答不足或对新冠疫苗或其任何成分有严重不良反应史、无法应用任何现有新冠疫苗进行全程接种人群的暴露前预防。此外，我国相继发布的针对血液病、肾移植以及风湿疾病等免疫脆弱人群疫苗接种与预防的专家共识[22-24]也推荐使用长效中和抗体等新型药物来加强免疫脆弱人群的暴露前预防。总结随着新冠病毒的不断变异，加强免疫脆弱群体的防护成为应对二次感染高峰的关键。从严格遵从防疫基本行为准则，到加强疫苗（包括加强针接种），再到长效中和抗体等新型药物的使用，“多管齐下”共同为免疫脆弱人群构筑起坚固的“免疫堡垒”。尽管未来很可能无法完全避免二次感染，但如若能够做好防护、加强免疫、及早干预，即使是免疫脆弱人群也能够安然度过新冠大流行时期！参考文献：[1]https://health.cnr.cn/jkgdxw/20230313/t20230313_526180418.shtml[2]https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/351761/WHO-2019-nCoV-Surveillance-Guidance-2022.1-chi.pdf[3]MedićS,Anastassopoulou C,Lozanov-CrvenkovićZ,et al.Risk and severity of SARS-CoV-2 reinfections during 2020-2022 in Vojvodina,Serbia:A population-level observational study.Lancet Reg Health Eur.2022;20:100453.[4]Rahman S,Rahman MM,Miah M,et al.COVID-19 reinfections among naturally infected and vaccinated individuals.Sci Rep.2022;12(1):1438.Published 2022 Jan 26.[5]Flacco ME,Acuti Martellucci C,Baccolini V,et al.Risk of reinfection and disease after SARS-CoV-2 primary infection:Meta-analysis.Eur J Clin Invest.2022;52(10):e13845.[6]Flacco ME,Acuti Martellucci C,Baccolini V,et al.Risk of reinfection and disease after SARS-CoV-2 primary infection:Meta-analysis.Eur J Clin Invest.2022;52(10):e13845.[7]Klaassen F,Chitwood MH,Cohen T,et al.Changes in population immunity against infection and severe disease from SARS-CoV-2 Omicron variants in the United States between December 2021 and November 2022.Preprint.medRxiv.2022;2022.11.19.22282525.Published 2022 Nov 23.[8]https://www.worldometers.info/coronavirus/country/china-hong-kong-sar/[9]https://new.qq.com/rain/a/20230310A00SXV00[10]Valanparambil RM,et al.Antibody Response to COVID-19 mRNA Vaccine in Patients With Lung Cancer After Primary Immunization and Booster:Reactivity to the SARS-CoV-2 WT Virus and Omicron Variant.J Clin Oncol.2022 Jun 27:JCO2102986.[11]Boyarsky BJ,et al.Antibody Response to 2-Dose SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Series in Solid Organ Transplant Recipients.JAMA.2021 Jun 1;325(21):2204-2206.[12]Hunsinger DHP,Kutti Sridharan DG,Rokkam DVRP,Fantry DLE.COVID-19 Reinfection in An Immunosuppressed Patient Without An Antibody Response.Am J Med Sci.2021;362(1):103.[13]Ravioli S,Ochsner H,Lindner G.Reactivation of COVID-19 pneumonia:A report of two cases.J Infect.2020;81(2):e72-e73.[14]Lafaie L,Célarier T,Goethals L,et al.Recurrence or Relapse of COVID-19 in Older Patients:A Description of Three Cases.J Am Geriatr Soc.2020;68(10):2179-2183.[15]Gousseff M,Penot P,Gallay L,et al.Clinical recurrences of COVID-19 symptoms after recovery:Viral relapse,reinfection or inflammatory rebound?.J Infect.2020;81(5):816-846.[16]Bowe B,Xie Y,Al-Aly Z.Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection.Nat Med.2022;28(11):2398-2405.[17]Galmiche S,Luong Nguyen LB,Tartour E,et al.Immunological and clinical efficacy of COVID-19 vaccines in immunocompromised populations:a systematic review.Clin Microbiol Infect.2022;28(2):163-177.[18]Lee A，Wong SY，Chai LYA，et al.Efficacy of covid-19 vaccines in immunocompromised patients：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2022，376：e068632.[19]王炜晓,王凌伟,饶浪,太万博,陈荣昌王炜晓,王凌伟,饶浪,太万博,陈荣昌新型冠状病毒长效中和抗体AZD7442的结构特征及药效学评价《中华医学杂志》2023，103(10)10.3760/cma.j.cn112137-20220928-02046[20]李奇隆,钟武,朱贺,樊士勇.新型冠状病毒感染预防药物研究进展[J/OL].临床药物治疗杂志:1-6[2023-03-22].[21]National Institutes of Health.COVID-19 Treatment Guidelines Panel.Coronavirus Disease 2019(COVID-19)Treatment Guidelines.https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/(Accessed May 2022).[22]中华医学会器官移植学分会.中国肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种与预防专家共识[J/OL].中华器官移植杂志,2023,44：网络预发表.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20221117-00300[23]中国康复医学会血液病康复专业委员会,中华医学会血液学分会.成人血液病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识（2023年版）[J/OL].中华血液学杂志,2023,44：网络预发表.[24]《成人风湿免疫病患者新型冠状病毒疫苗接种及风险防控中国专家共识》审批号CN-112401有效期至：2023-09-30声明：文章供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。来源：医学界声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系（扫码关注微信公众号留言），我们将及时更正或删除，感谢。
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