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甲状腺癌过度诊疗了吗？

全球范围内甲状腺癌患病人数不断攀升，年发病数已从2000年的12.3万1上升至2020年的58.6万2，20年间增长了4.77倍，成为了“流行病”。

相比之下甲状腺癌死亡率则维持在较低水平3。乳头状癌(PTC)是甲状腺癌最常见的病理类型4，全球范围内甲状腺癌发病率增加主要归因于PTC增加5。以1974～2013年间美国统计数据为例，PTC及微小癌（肿瘤直径≤1.0cm）增速最高6。

高发病率背景下相对较低的死亡率，以及疾病谱向PTC和微小癌转变，引发了学术界对甲状腺癌“过度诊疗”的争议，也为临床医生带来一些困惑。那么，应该如何理解不同国家指南以及真实世界诊疗上的差异呢？本报特邀华中科技大学附属协和医院黄韬教授展开细致解读，现将内容整理如下。
黄韬 教授  华中科技大学附属协和医院  博士研究生导师   华中科技大学附属协和医院外科教研室主任  华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科主任中国医促会普通外科学分会主任委员；中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会副主委；中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会副主委；中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会临床研究学组组长；中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组委员；中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专业委员会委员；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员；湖北省临床肿瘤学会甲状腺癌专委会主委；湖北省抗癌协会甲状腺癌专委员会副主委
甲状腺癌管理：美国指南已出现诊疗降级趋势，其他国家仍相对积极
甲状腺微小癌的诊断：欧美趋于保守，中日韩英更积极
2015年美国ATA指南推荐：超声高度怀疑恶性的结节行细针穿刺活检（FNA）的指征是肿瘤直径≥1.0cm，较之前阈值有所提高，有诊断降级倾向7,8。与美国一致，欧洲指南9也不建议对≤1.0cm的结节行FNA。这实际可能限制和减少了对微小癌的诊断，是否意味着即使超声高度怀疑恶性，微小癌也不推荐穿刺评估，不需要诊断？中国10、日本11、韩国12则将FNA阈值定为0.5cm，英国13建议若临床怀疑淋巴结转移即使结节≤1.0cm也应行FNA，对微小癌诊断更为积极。

表1：各国指南对≤1cm甲状腺结节FNA的推荐意见

注：ATA=美国甲状腺学会，ESMO=欧洲肿瘤内科学会，CATO=抗癌协会甲状腺癌专业委员会，KTA=韩国甲状腺学会，JTA=日本甲状腺学会

甲状腺微小癌的管理：美国将主动监测加入推荐
2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南14推荐：FNA疑诊PTC患者，若肿瘤直径≤1.0cm且颈部超声未发现淋巴结转移（cN0），可以选择主动监测（active surveillance），也可选择甲状腺腺叶切除术。但时至今日，仅有低质量循证医学证据支持主动监测用于低危PTMC，且其可操作性存疑14。
1～4cm DTC的手术范围：美国趋于保守，日韩更积极
ATA指南8推荐：1～4cm分化型甲状腺癌（DTC）如果经临床评估未发现淋巴结转移（cN0）和腺外侵袭证据，初始手术方式可选择甲状腺全切/近全切除术或甲状腺腺叶切除术；对于低危DTC，腺叶切除可能就已足够。韩国指南12则认为1～4cm DTC无淋巴结转移和腺外侵袭的情况非常少见，全切对于此类患者几乎是必须的；而且韩国外科医生的手术量普遍较高，手术并发症发生率低于其他国家；综上所述，建议在全/近全切和腺叶切除中灵活选择12。日本指南15则将行甲状腺全切术的肿瘤界值确定在2cm。综上所述，在“过度诊疗”背景下，美国指南对甲状腺癌诊断与治疗的推荐已趋于保守，而英国、韩国、中国则相对积极，是什么原因造成了这种差异？回顾各国甲状腺癌治疗效果的演变历程，或许能找到答案。
以史为鉴，强调甲状腺癌“过度诊疗”为时尚早
美国：疗效更早接近极限，治疗降级后隐忧初现
1940~1949年间，美国甲状腺癌的5年相对生存率仅为64%16，受限于有限的检测手段，此时期接受外科手术的患者普遍分期晚、肿瘤较大或已出现广泛颈部转移、远处转移；同时手术范围通常较为保守，在切除肉眼可见的癌灶同时尽可能保留剩余甲状腺16。1950年后，人们逐渐认识到不彻底的手术将增加肿瘤残留风险，增加复发和死亡率，故而开始引入甲状腺全切术、甲状腺腺叶切除术、颈部淋巴结清扫等术式16。1965～1969年，美国甲状腺癌5年生存率提升至84%16。1970年开始，Mazzaferri等众多学者开始探索术后放射性碘治疗、TSH抑制治疗在改善DTC预后方面的价值17。分析1985～1995年美国国家癌症数据库（NCDB）18中5.3万例病例资料发现，DTC患者接受标准甲状腺手术（甲状腺全/近全切除术或腺叶切除术）的比例已近80%，全切术后放射性碘治疗比例达到38.3%，此时PTC、FTC的5年相对生存率已分别达到96%、91%。可见随着诊疗技术和规范性的提高，美国甲状腺癌疗效更早接近极限。诊疗降级是否会影响甲状腺癌预后？分析2000-2017年美国加州6.9万甲状腺癌登记数据19发现，2014年后PTC、未分化癌、局部扩散及转移癌、大癌的年死亡率均呈增长态势（图1）。这是否是2009年ATA指南的5年后效应？2015年ATA指南又会对甲状腺癌的生存率和死亡率产生什么影响？仍需长时间观察。

图1：2001～2016年甲状腺癌年死亡率变化趋势（来源：美国加州肿瘤登记数据库）

韩国：从积极诊疗中获益更大

1999年，韩国政府发起一项全民免费肿瘤筛查项目，由于颈部超声价格低廉，很多医院将甲状腺癌超声筛查加入筛查套餐20。这一举措导致2000年以后韩国确诊甲状腺癌人数迅速上升，2011年相比1993年发病率升高的15倍，引发对“过度诊断”争议20。但韩国筛查真的没有获益吗？回顾韩国流行病学数据发现：从开展筛查项目5年后（也就是2005年）开始，甲状腺癌特异性死亡率开始下降21；2003～2015年死亡率的APC约下降4.3%22。从肿瘤分期来看，筛查不仅检出了更多微小癌，也提高了大癌、淋巴结转移和转移癌的检出率23。确诊时肿瘤直径从1999年的2.15cm降低到2005年的1.36cm，2008年进一步降低到1.05cm24。从生存率来看，1993～1995年开展筛查前韩国甲状腺癌患者的5年相对生存率为94.5%，开展筛查后5年内（也就是2001～2005年）提升至98.4%，从2006年开始已达到100%（图2）25。

图2：1983～2018年韩国甲状腺癌5年相对生存率变化趋势（来源：韩国中央癌症登记）

英国：疗效提升进程落后于欧美主流

1985～1989年间，英国甲状腺癌的5年相对生存率为男性64%、女性75%，低于同时间段欧洲的平均水平（男性72%、女性80%）26。1995～1999年间，英国甲状腺癌的5年相对生存率为77.6%27，与欧洲平均水平的差距缩小了，与同时期黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌的生存率水平相当，低于睾丸癌。对此，英国学者反思原因在于对甲状腺癌治疗不足和不规范28，例如对1988年在英国伯明翰伊丽莎白女王医院就诊的205例DTC病例进行回顾性分析29发现：12%～20%的患者没有得到充分手术、放射性碘治疗和TSH抑制治疗，14.6%没有监测血清Tg水平。2002年，英国甲状腺学会发布指南28以提高治疗的彻底性和规范性，到2000-2007年英国甲状腺癌生存率已提高到男性77%、女性83%（图3）30。

图3：欧洲不同时间段、不同地区成人甲状腺癌的5年相对生存率变化趋势（来源：EUROCARE-5数据库）

中国：尚不可对标欧美，欠发达地区规范诊疗任重道远

2003～2005年我国甲状腺癌的5年相对生存率仅为67.5%31，与美国1940~1949年水平相当；但经过短短十年，到2012～2015年，我国甲状腺癌生存率已跃升至83.4%，但仍与美国有14%的差距32。另外，我国的医疗卫生发展存在明显的区域不平衡性，医疗资源相对发达的地区如上海市浦东区，截至2015年甲状腺癌的5年相对生存率已达到100%33，同时期福建省厦门市为94.2%34。而医疗资源欠发达地区如甘肃省，2018年甲状腺癌死亡率仍高于全国平均水平（0.5/10万 vs. 0.37/10万）35，由此可见在甲状腺癌管理上，我国医疗资源欠发达地区与发达地区仍存在较大差异。

对各国历史数据的思考
随着诊疗技术和规范性的提高，甲状腺癌的治疗效果有了长足进步，但这并不是甲状腺癌与生俱来的结局，不能据此否定甲状腺癌积极和规范诊疗的意义。迄今为止，由于我们对甲状腺癌的认识和精准区分亚型的能力还十分有限，加上世界各国和各地区的诊疗效果演进的历程各不相同，对经验教训的总结也不同。美国疗效提高更早接近极限，认为可以更少付出代价，转而相对保守；韩国从积极诊疗中获益更大，态度依然相对积极；英国诊疗效果落后于欧美主流，与中国相似；中国则地区、城乡差异巨大，认识更难统一。因此，真实世界和指南都不尽相同，存在不少困惑。面对甲状腺癌“过度诊疗”这一争议，积累中国数据、进行更深入和科学的研究是解决困惑的根本路径。我们已经和正在推行的专科化和专科医生培养是现实选择，而规范化诊疗与因地制宜，逐步缩小城乡、地区、医院差别也势在必行。
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来源：中国医学论坛报公众号  原文标题：黄韬教授：回顾历史，看清“甲状腺癌过度诊疗”真相 原文阅读

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