四个婴儿接连死亡
先来回顾一下几个孩子的情况。
老大克莱布出生时被诊断患有轻度喉软化症，除此之外很健康。19 天大时，他在夜间停止呼吸，被宣告死亡。
老二帕特里克生在 4 个月大时死亡。他四个月内不断癫痫发作、出现皮质失明，当时被诊断为看似危及生命事件（apparent life-threatening event，ALTE）。他的死亡记录为由于癫痫发作、脑病引起的气道阻塞导致窒息。
老三莎拉在 10 个月大时死亡，死亡记录为婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome，SIDS）。在去世前，她因喉咙痛服用抗生素。
老四劳拉 18 个月大时死亡，去世前出现呼吸道感染，当时使用扑热息痛和伪麻黄碱治疗。法医发现她有轻度的心肌炎，但他无法确定是否是直接死因。
每个孩子都在睡梦中死亡。由于没有直接证据，法官阅读了凯瑟琳的日记，凭借日记中她描述对孩子的内疚，判断她杀了几个孩子。2018 年，凯瑟琳的律师找到了澳大利亚国立大学（ANU）的遗传学家比努萨（Carola Vinuesa），请比努萨对凯瑟琳的 DNA 进行测序和分析。很快，比努萨发现凯瑟琳携带 calmodulin2 （CALM2）的基因变异。
图源：参考资料 1
人体有三个钙调蛋白基因，编码的蛋白质可与钙结合，并调控其在细胞中的浓度，这有助于调节心脏的收缩。携带这些基因突变的人往往患有严重的心脏病，之前就有过类似的报道。
为了再次验证研究结果，2019 年初悉尼卫生部门的三名遗传学专家、新西兰的儿科心脏病专家等人加入比努萨。大家按照地区分成了两个团队：比努萨带领堪培拉团队，遗传病学专家巴克利（Michael Buckley）率领悉尼团队，寻找罕见的变异基因。
两组团队的重叠性很好，他们都在其中两个女孩身上确定了和妈妈一样的 CALM2 基因变体，堪培拉团队还在老二帕特里克身上发现另一个基因——IDS 的突变：该基因与称为亨特综合征的代谢性疾病有关，可能导致癫痫发作和死亡。
争议：该基因变体会导致猝死吗？
但在发现基因突变之后，两个团队的意见却并不统一。争议主要集中在以下两点：
争议一：CALM2 变体一定会导致猝死吗？同样携带该变体的凯瑟琳为什么非常健康？
CALM2 变体（p.Gly114Arg，G114R；c.340G>A）存在于凯瑟琳和两个女孩身上，具有凯瑟琳突变的钙调蛋白（称为 G114R），蛋白质第 114 位的氨基酸甘氨酸（G）被精氨酸（R）取代。
与堪培拉团队合作的丹麦实验室发现，G114R 变体不能有效地锁住钙，这说明 G114R 会损害钙调蛋白与控制钙进入细胞的两个关键通道的连接方式，从而增加恶性心律失常的机会。
图源：参考资料 2
也就是说，携带这种突变的人发生猝死的几率非常高。那么，为什么凯瑟琳仍然健康？
遗传性心律失常综合征包括钙调蛋白病，经常发生不完全外显率或可变表达，即携带特定突变在不同个体中不一定呈现相应表型，也可能存在嵌合体的情况，即在同一个体中仅有部分细胞携带该突变，从而影响相应器官的功能。
堪培拉团队发现已有多个报告，同一钙调蛋白突变在不同个体（包括同一家族）中可能会引起不同的临床表现，例如母亲经常晕厥，孩子就可能患有严重的心律失常；曾有一个带有CALM1变体（F90L）的家庭，四个孩子都发生过心脏骤停或猝死，但第五个孩子（14 岁）和母亲（60 岁）在随访 7 年后仍无症状。
凯瑟琳怀孕时曾晕厥过，这似乎印证了比努萨等人的研究结果。
因此，堪培拉团队得出结论，功能影响并不一定等同于疾病；表型变异也可能增加了对环境、医源性或感染触发因素的易感性：两个女孩死前都存在呼吸道感染，也可能是诱发恶性心律失常的原因。
劳拉尸检的心脏切片染色后，可见心肌炎症浸润 图源：参考资料 1
但悉尼团队的看法则不同：首先，他们认为凯瑟琳的晕厥不代表什么。
「在怀孕期间晕厥很常见，通常是血液动力学/血压问题」。看了凯瑟琳本人的心电图后，他们认为心律为正常窦性心律，去极化和复极化模式正常，没有任何迹象表明 Brugada 综合征、长 QT 综合征、早期复极化或心肌病。
其次，悉尼团队认为，当基因变异已经严重到导致心脏骤停或猝死时，在死亡前⼏乎都伴有 QT 间期延长，而且在不治疗的情况下，患者是无法长大成人的。
在凯瑟琳身上，虽然存在相同的变异，但她没有心脏骤停、没有典型的心律失常性晕厥，心电图正常，基本可以有效排除健康风险，凯瑟琳是个完完全全的正常人。
也就是说，他们认为该基因变异和猝死，并不存在直接的因果关系。
争议二：该变体如何定义致病性？
那么，携带同样的变体，有的人目前还活着、有的人已经死亡，该变体的致病性又该如何定义？
为了确定变异是否会导致疾病，遗传学家会查看各种证据，包括一个变体在人群中是否罕见；携带变异的人或家族是否有临床表现；动物模型中的研究是否证实该变体会对蛋白质功能产生影响，等等。通常研究者会采用美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）创建的从良性到致病性的五级量表，对变异进行评分。
图源：ACMG 官网
堪培拉团队认为 CALM2 属于其中「可能致病」一类，理由是该变异是全新的（当时人口数据库中没有它），并且计算机模拟预测它会破坏编码蛋白质的功能。
悉尼团队并不认可这一说法。但他们也未表示应属于哪一类：他们同意某些遗传性心脏病的情况和堪培拉团队说的一样，但也表示心律失常通常不会出现在安静、睡着的婴儿身上，文献中也没有一例是两岁以下猝死的。
而按照致病性定义的原则，即便目前在研究中发现的疾病相关突变为数众多，但临床应用还应当谨慎，只有在具有强大基因-疾病关联的基因中识别出、并严格评估具有足够致病支持证据的变异才应被视为致病性，否则则需要继续进行研究探索。因此在这一领域，悉尼和堪培拉团队始终无法统一。
医学家们用论文请愿后，凯瑟琳被释放
堪培拉和悉尼团队各自上交报告后，2021 年 3 月，法官得出结论：他更倾向于悉尼团队的结果，因此驳回了凯瑟琳的上诉。
随后，澳大利亚科学院发表了一份由 90 多位知名科学家（包括 2 位诺贝尔奖获得者伊丽莎白·布莱克本和彼得·多尔蒂）签署的请愿书，呼吁新南威尔士州州长赦免凯瑟琳。这一请愿书以堪培拉团队最终发布在 Oxford Academic EP Europace 的论文为蓝本。
图源：参考资料 4
堪培拉团队得出的结论表示，对于该案件，在被告仅凭间接证据被定罪的情况下，包括全外显子组或全基因组测序内的分子尸检是必要的。「评估儿童反复发生家族性猝死的新时代到来，这个时代重申了对不幸家庭的无罪推定。」
为凯瑟琳申诉的律师总结四个孩子的真实死因：
老大应死于婴儿猝死综合症（II 类）。
老二死于癫痫发作，导致气道阻塞导致窒息、以及某种未知脑病。
老三死于 CALM2 G114R 突变导致钙调蛋白病，因感染导致心脏骤停。
老四同样由于 CALM2 G114R 突变导致钙调蛋白病，致命的心脏骤停可能是由她的心肌炎或服用了伪麻黄碱（对于具有 CALM 变异的人来说可能是心脏骤停的触发因素）。
请愿之下，该案于 2022 年重新审理，澳大利亚科学院成为该案的独立科学顾问。6 月 5 日早上，州总检察长迈克尔·戴利在新闻发布会上表示，根据凯瑟琳的初步调查结果，他认为凯瑟琳符合无条件赦免的情况，当天就可以释放。
但他仍然强调，无条件赦免并不代表凯瑟琳无罪，将由相关负责人将案件提交刑事上诉法院，来考虑是否应撤销定罪。重审过程可能会超过一年。
州检察长宣布结果 图源：ABC News（澳大利亚广播公司）视频截图
对于这一结果，澳大利亚科学院表示很欣慰，「因为大家听取了科学意见。」科学家们最关心的，是医学证据在以往的审判程序内被忽视，并希望这种事不要继续发生。
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