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两款国产新冠口服药获批，临床数据表现如何？

国家药监局官网1.29刚发布公告，附条件批准 2 款新冠病毒感染治疗药物上市，分别是:
海南先声药业的先诺特韦片/利托那韦片、上海旺实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片上市。
图源：国家药监局官网截图
上述两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。同时，国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。
两款药物分别是什么？治疗新冠病毒感染的效果又如何？
先诺特韦：暂无 III 期论文发表，可缩短症状缓解时间
先来看看先声药业的先诺特韦片/利托那韦片。
先诺特韦是一种 3CL 蛋白酶抑制剂。新冠病毒在复制过程中，RNA 先会编码出 2 个大的多聚前体蛋白和 4 个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。在水解过程中，3CL 蛋白酶就起到了关键作用。
2020 年 4 月，我国学者在 Nature 发表论文，公布了新冠病毒 3CL 蛋白酶的结构，并初步证明通过药物抑制 3CL 蛋白酶可有效阻断新冠病毒复制。
同时，3CL 蛋白酶还是一个高度保守的结构，耐药风险较低；3CL 蛋白抑制剂结构高度特化，不必担心「脱靶」抑制人体细胞特定蛋白，或出现潜在致突变性、致癌性的问题。
2022 年 8 月，在 Omicron 流行的背景下，先诺特韦/利托那韦开启 II/III 期临床研究（NCT05506176）。不过，在这项研究中，主要终点被设计为：评估先诺特韦对新冠病毒感染常见的 11 种症状的缓解效果。而常被其他新冠感染治疗药物重点关注的几项临床试验指标，如康复时间、转重症比例等，则被划分为研究的次要终点。
图源：ClinicalTrials.gov
据先声药业官网消息，先诺特韦/利托那韦开启 II/III 期临床研究已于 2022 年 12 月 16 日完成全部 1208 例患者入组。
先声药业表示，这项研究是第一个针对中国人群感染奥密克戎毒株的大样本临床试验，也是国内外第一个针对奥密克戎毒株感染者达成「以咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等 11 个症状持续恢复」为主要终点的 III 期注册临床研究。
研究纳入有症状的轻中度新冠病毒感染患者、年龄 ≥18 岁、新冠病毒首次感染 ≤5 天且症状发作 ≤3 天的受试者。主要终点为从首次给药至 11 种目标症状首次持续恢复（症状评分均为 0 且持续 2 天）的时间，次要终点包括病毒学指标等。
据先声药业官网披露，研究结果表明，先诺特韦/利托那韦对中国轻至中度新冠病毒感染成年患者安全有效，有显著的临床疗效。
相较安慰剂，先诺特韦/利托那韦显著缩短 11 种目标症状首次达到持续恢复时间约 1.5 天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约 2.4 天；同时，病毒载量呈现快速、大幅的下降，用药后第 5 天，病毒载量对比安慰剂最大下降超 96%；此外，核酸转阴时间较安慰剂组缩短约 2.2 天。
先声药业表示，详细数据未来预计在学术期刊或会议上予以公布。关于本项注册临床研究有效性、安全性的详细数据将在产品批准上市后公布或公开发表。
VV116：III 期登上 NEJM ，疗效不劣于 Paxlovid
再来看上海旺实生物（君实生物控股子公司）的 VV116（氢溴酸氘瑞米德韦片）。
VV116 发表于 Cell Research 的一项临床前研究[1]显示，VV116 在体内外都表现出显著的抗 SARS-CoV-2 病毒作用。在小鼠模型上，VV116 和对照药 Molnupiravir 都可将新冠病毒滴度降低至检测限以下，二者均表现出较强的抗 SARS-CoV-2 的功效。
感染第 4 天后不同组别小鼠病毒滴度
图源：参考资料 1
 
此外，临床前药代动力学还显示 VV116 具有很高的口服生物利用度，口服吸收后迅速代谢为母体核苷，能在体内组织广泛分布。
 
2021 年，VV116 在乌兹别克斯坦完成了一项在中、重度新型冠状病毒肺炎受试者中进行的随机、开放、对照 II 期临床试验，研究结果显示，与对照组相比，VV116 组可以更好地改善患者的临床症状，缩短新冠病毒核酸转阴时间，并显著降低进展为危重型及死亡的风险。
 
基于该试验的积极结果，VV116 已在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度新冠患者的治疗，VV116 成了国内首个在海外批准上市的新冠口服药。
 
2022 年 5 月 18 日，Emerging Microbes & Infections 杂志发表了一篇 VV116 针对奥密克戎变异株感染者的首个临床试验结果[2]。
 
研究数据显示，在首次核酸检测阳性 5 日内使用 VV116 的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为 8.56 天，小于对照组的 11.13 天。在本研究的用药时间范围内（首次核酸阳性 2～10 天）对有症状的患者中给予 VV116，均可以缩短患者的核酸转阴时间。
在药物安全性上，VV116 治疗组未观察到严重不良反应，共报告了 9 例不良事件，其中 7 例为轻度肝功能异常，所有不良事件无需干预即可缓解。
2022 年 12 月 29 日，NEJM 在线发表 VV116 的最新临床 III 期研究。研究结果表明，VV116 在持续临床恢复时间方面不劣于 Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦），且出现的不良反应更少。
 
图源：NEJM 截图
本次临床 III 期试验[3]（NCT05341609）由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，完成于上海 3～5 月由 Omicron 变异株（B.1.1.529）引起的疫情爆发期间，旨在评价 VV116 对比 Paxlovid 用于轻中度 COVID-19 患者早期治疗的有效性和安全性。
研究人员于 2022 年 4 月 4 日至 5 月 2 日期间选取进展风险高、且具有轻度至中度症状的 822 名新冠成人患者参与试验分组。最终，有 771 名参与者接受了 VV116（384 名，第 1 天每 12 小时 600 mg，第 2～5 天每 12 小时 300 mg）或 Paxovid（387 名，300 mg 奈玛特韦 + 100 mg 利托那韦，每 12 小时一次，持续 5 天）的口服药物治疗。
该临床研究结果显示，VV116 用于轻中度新冠的早期治疗达到临床方案预设的主要终点（至持续临床恢复的时间）：VV116 组的临床恢复的中位时间为 4 天，Paxlovid 组的临床恢复的中位时间为 5 天（风险比，1.17；95% CI，1.02～1.36；下限，>0.8）。
保持临床恢复的时间
图源：参考资料 3
安全性方面，通过 28 天的随访，接受 VV116 的参与者报告的不良事件（67.4%）少于接受 Paxlovid 的参与者（77.3%），而对于 3 级/ 4 级不良事件的发生率，VV116 的报告数（2.6%）也低于 Paxlovid（5.7%）。
目前，有关 VV116 仍有三项临床试验正在进行中，其中两项为针对轻中度新冠的 III 期临床研究（NCT05242042、NCT05582629）。而另一项针对中重度新冠的试验，则是一项评价 VV116 对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲 III 期临床研究（NCT05279235）。据君实生物公告显示，该项目已于 2022 年 3 月完成首例患者入组及给药。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）
来源：丁香园公众号 致谢：感谢 方婧玉 对本文做出的贡献

题图来源：国家药监局官网截图
参考资料：

[1]Xie, Y., Yin, W., Zhang, Y. et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 31, 1212–1214 (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00570-1

[2]Yinzhong Shen, Jingwen Ai, Na Lin, Haocheng Zhang, Yang Li, Hongyu Wang, Sen Wang, Zhen Wang, Tao Li, Feng Sun, Zhenyu Fan, Liqun Li, Yunfei Lu, Xianmin Meng, Hong Xiao, Huiliang Hu, Yun Ling, Feng Li, Hongdi Li, Chunmei Xi, Liping Gu, Wenhong Zhang & Xiaohong Fan (2022) An Open, Prospective Cohort Study of VV116 in Chinese Participants Infected with SARS-CoV-2 Omicron Variants, Emerging Microbes & Infections, DOI: 10.1080/22221751.2022.2078230

[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home

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4 Comments on “两款国产新冠口服药获批，临床数据表现如何？”

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