让母亲连发50篇SCI的罕见病,还有可能治愈吗?

7岁的年纪,70岁的身体。莱斯利·戈登是一位普通的临床医生,儿子的出生打破了她平静的人生。
她的孩子山姆·伯恩斯出生便被诊断罹患上一种发病率仅为1∶800万~1∶400万的罕见病——早衰症(HGPS)。这种疾病会使她的孩子衰老速度超乎常人,患者最后往往死于各种并发症,平均寿命仅为14.6岁。
由于HGPS是临床上一种极其罕见的疾病,在全球都没有先例研究的情况下,为了救孩子,莱斯利组织并率领团队,努力寻找这种病的致病基因从而研发药物,不断攻克难题,并在国际期刊上发表了50篇SCI,极大地推动了这个领域的研究进展。
令人遗憾的是,在2014年,山姆还是去世了,但是他的寿命已经从原本医生预测的13岁延长到了17岁。
山姆和父母的合照。图片来源于网络:环球科学
如今距离山姆去世已经有8年,关于HGPS的研究又进展到了哪里呢?还有可能治愈吗?
HGPS为何发生,又是否可以治疗呢?
HGPS是指机体过早发生衰老的一种极其罕见的先天性疾病,并可累及皮肤、脂肪、心血管、骨骼等多器官系统的遗传性疾病。
患者多在儿童时期就表现为一定的衰老现象,典型症状表现为发育迟缓、脂肪萎缩、脱发、身材矮小等[1]。随着疾病进展,患者可因心肌梗死、中风、血管硬化伴多发性缺血性梗死、脑萎缩和血管脊髓病或严重营养不良等严重并发症死亡[2]。
本病于1886年由Hutchinson首次提出,1904年由Gilford再次描述,后将其命名为Hutchinson-Gilford早衰综合征[3]。
由于此病全球极为罕见、报道较少,多数医疗机构对此病认识不足,易被误诊漏诊。患儿常以生长发育迟缓及皮肤病变(主要表现为生长迟缓、脱发、皮下脂肪缺失、脂肪营养不良)等原因就诊。
儿童早老症是一种常染色体显性遗传疾病,发病机制复杂。其致病基因的发现得益于莱斯利团队的不懈努力。
为了寻找HGPS的致病基因,莱斯利及其家人募集了大资金并建立了早衰研究基金会(PRF),项目也得到了多位医生和遗传学家的帮助。PRF创立仅3年后,成果发布在2003年5月15 日的Nature杂志上,提出了经典型HGPS的分子发病机制[4]。
研究表明,在儿童早老症患儿体内,编码核纤层蛋白的基因(LMNA基因)第11外显子发生点突变(GGC-GGT)形成了一个新的剪接位点,使得prelamin A肽链羧基末端50个氨基酸残基被切除,从而产生早老蛋白[3]。早老蛋白在患儿体内众多细胞内产生,并随着年龄的增长逐渐堆积,导致一系列细胞缺陷,包括异染色质丢失、DNA损伤修复能力下降、端粒酶的功能障碍。
HGPS患者如何治疗?
莱斯利和山姆的故事增加了科学家和药企对HGPS的关注,随着近年生物学技术的发展,HGPS的治疗迎来了“从无到有”的巨变。

目前关于早衰症的临床治疗[5]包括:

▌药物治疗
1.洛那法尼:2020年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准洛那法尼上市,用于治疗早衰症及相关综合征。
洛那法尼是具有口服活性的法尼基转移酶抑制剂,通过阻止部分早老蛋白的产生,从而降低这些蛋白在患病儿童细胞中的蓄积量,延长患儿寿命。
一项接受药物治疗的62名儿童的临床试验表明,与另一项未服用药物的81名儿童的数据相比,洛那法尼在治疗的前3年使患病儿童的平均寿命延长了约3个月,而接受治疗长达11年的患病儿童,平均寿命延长了约2.5年。
2.依维莫司:一种mTOR抑制剂,也可以帮助激活自噬信号通路降解细胞内的早衰蛋白。
3.其他药物:外生的端粒酶反转录酶/人端粒酶催化亚单位;奥替普拉(NRF2激动剂);小剂量阿司匹林有助于延缓心脏病发作和中风。
干细胞与基因治疗
目前的基因治疗主要有2种研究方向,即通过提取并诱导出HGPS患者的iPSCs,采用同源重组手段纠正其LMNA突变;通过基因治疗抑制或去除突变位点。
小结:
HGPS是一种非常罕见且致命的染色体遗传疾病,目前的治疗手段多数不能完全阻止疾病的进展且安全性不高。但随着越来越多科研人员对此病的关注,新的研究也在如火如荼地开展。莱斯利和山姆的故事令人动容,我们也希望每一个患儿都能在阳光下快乐成长,每一个HGPS患儿的母亲都不再难过。
参考文献:
[1]余佳,杨文利,闫洁,等.儿童Hutchinson-Gilford早老症六例分析.中华内分泌代谢杂志,2020,36(01):25-30.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2020.01.003
[2]赵晓妮,杨帆,马慧,等.三维超声心动图评价儿童早老症儿童左心室收缩功能[J].中华超声影像学杂志,2016,25(11):921-925.
[3]余琴梅,王晶晶,马晓晖,等.儿童早老症儿童并发脑卒中的报道并文献复习[J].中国临床案例成果数据库,2022,04(01):E01382-E01382.
[4]Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature. 2003 May 15;423(6937):293-8.
[5]夏天卫,王芳,周国威,等.核纤层蛋白与Hutchinson-Gilford早老症的研究进展.中华老年医学杂志,2019,38(3):336-340.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2019.03.027
本文首发:医学界罕见病频道
本文作者:暗生崎乐
责任编辑:CiCi
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