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全球首例！他们给婴儿编辑了基因

当地时间5月15日，一个国际研究团队在《新英格兰医学杂志》发表论文称，他们成功为一名患有罕见遗传病的婴儿实施了定制化基因编辑治疗。
这名9个月大的婴儿患有一种无法有效代谢蛋白质的致命罕见病。研究人员利用CRISPR基因编辑技术开发出定制化疗法，在婴儿的肝细胞中成功纠正致病的特定基因突变。从确诊到接受治疗，过程仅耗时6个月。截至今年4月，患儿已接受3剂次基因编辑治疗，未发生严重不良反应。在他体内，因基因突变而受损的肝细胞被部分修复，血液中的有毒氨积聚也得以逆转。
美国国立卫生研究院当天发表声明称，这是基因疗法首次在人类患者中实现定制化临床应用，为将来开发针对其他罕见病的定制化基因疗法奠定了基础。“它标志着新的医学时代来临。成千上万被传统制药市场忽视的罕见遗传病患者，或有望通过定制基因疗法而治愈。”《华盛顿邮报》评论称。
当地时间5月15日，《新英格兰医学杂志》报告全球首例婴儿期定制化基因编辑疗法。图为患儿KJ Muldoon近影。/图源：Children’s Hospital of Philadelphia
首个定制化基因治疗诞生背后
 
患儿名叫KJ Muldoon，患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，这是一种遗传代谢病，迄今全球公开报告病例仅数百人。
携带相关基因突变者可能在任何年龄段发病，出现不同程度的高氨血症、代谢性脑病及肝病。其中，新生儿期就发病的人，病情多进展迅速，病死率高，50%者无法活到成年。
2024年8月，KJ Muldoon出生的第二天，就出现了嗜睡、呼吸窘迫、肌肉僵硬等症状。他的胳膊若被抬起，松开后就会颤抖着垂落到身体一侧。血检提示，他体内的氨含量达到危险水平。
一周不到，基因测序结果出来了。医学团队确认KJ Muldoon携带源自父母双方的基因突变，诊断为CPS1缺乏症。
过往，针对该病的治疗方案极有限，仅仅是严格控制蛋白质摄入；服用药物、接受透析，去除体内不断积聚的氨；以及根据病情、做肝移植。
5个月大时，KJ Muldoon被列入肝移植名单。据美国相关规定，患儿满1岁或达到一定体重，才能做此类手术。
但KJ Muldoon很可能等不到，因为他的情况非常凶险，即使摄入微量蛋白质，也会导致血液中氨浓度激增。每经历1小时高血氨状态，大脑就会遭受不可逆损伤。
此时，美国费城儿童医院团队提出一种“创新思路”：可以利用碱基编辑技术，精准地修复一个关键的基因缺陷，从而改善病症。
多年来，费城团队一直在探索“定制化的基因编辑疗法”。随着研究深入，他们的研发流程不断加速，从1-2年能设计出一套方案，缩短到只需几个月就能完成，且在小鼠实验中证明有效。
拿到KJ Muldoon的测序结果后，费城团队迅速行动，开启了一场生命大接力。
他们联系多名基因编辑疗法专家，包括碱基编辑技术发明者David Liu，长期倡导加速CRISPR药物开发的加州大学伯克利分校科学家Fyodor Urnov等，组建起“CRISPR治愈联盟”。
“联盟”着手创建携带突变基因的细胞系、小鼠模型；不断测试基因编辑器在肝细胞中的效用，试图用最短时间、筛选出最优者……美国国立卫生研究院也参与其中，资助了一项针对非人类灵长目动物的毒理学实验。
紧接着，不同地区、多家生物制药公司陆续跟进，生产编辑技术和递送系统等。一般情况下，由于经济成本、伦理、法务风险等，这些流程通常不可能并行推进。
但这一次，所有人都为了孩子顶着巨大压力开展研究，仅用6周时间，团队就锁定了最优研发方案。
直到此时，研究团队才将定制化的基因编辑疗法，对KJ Muldoon的父母全盘托出。“我们反复权衡，仔细向医护团队咨询肝移植和这种创新疗法。我们祈祷、咨询亲友、收集信息，最终决定赌一把。”其父母回忆。
6个月定制“个性化治疗方案”，起效了！
 
2024年11月的感恩节前夕，费城团队与美国食品药品监督管理局（FDA）首次举行非公开会议，介绍前述定制疗法。
费城团队称，虽然整个研发过程耗时较短，但该疗法的完成度极高。在快速构建、携带目标基因片段的动物模型中，团队验证了它的安全性和有效性，已达到适用于人体的药物生产阶段。
今年情人节当天，费城团队正式向FDA递交临床申请。仅仅7天，团队拿到FDA的紧急审查许可。这款定制药物以KJ Muldoon之名，被命名为“kayjayguran abengcemeran”，简称k-abe。
2025年2月25日，通过静脉输注，患儿完成了第一剂次基因编辑治疗。新一代碱基编辑系统通过脂质纳米颗粒（LNP）载体，递送至他的肝细胞。在那里，碱基编辑器会被引导至变异基因处，直接修改单个碱基，纠正致病的突变。
费城团队儿科医生、基因疗法专家Rebecca Ahrens-Nicklas回忆，当天治疗室内充满兴奋的喧闹声，“他（KJ Muldoon）全程酣睡。”
今年3、4月，KJ Muldoon又分别完成一次基因编辑治疗。监测数据显示，他的血氨浓度、谷氨酰胺水平、尿氨酸水平等，均向正常范围回落。肝功能指标虽有轻度波动，但未见严重不良反应。神经系统也没有出现进一步损害。
Rebecca Ahrens-Nicklas等人非常谨慎，不敢轻言“治愈”。因为要判断基因编辑是否成功，必须做肝穿刺活检，这对KJ Muldoon来说太过危险。
但可以肯定的是，大量迹象表明，患儿比治疗前明显好转。服用较低剂量药物后，他的日常蛋白质摄入恢复到同龄儿水平，健康状况持续改善，体重稳步增长。他能正常坐起，像同龄儿一样充满活力。
费城团队称，KJ Muldoon有望在今年6月左右出院、和家人团聚。
医疗团队和患儿合影。/图源：Children’s Hospital of Philadelphia
碱基编辑立大功
 
“在这么短的时间内，成功开发出个性化的基因编辑疗法，是医学史重要的里程碑。我们由此踏入了一个崭新的时代，一个曾经无法治愈的遗传疾病也有望得到有效治疗的时代。”基因编辑疗法的开创者之一、诺贝尔奖得主Jennifer A. Doudna如此评论。
还有专家指出，碱基编辑的问世，是促成前述“不可思议事件”的功臣。
碱基编辑疗法被称为“下一代基因编辑技术”，它无需切断DNA双链，就能精准、永久性地编辑DNA中单个碱基，校正致病性突变，在确保DNA完整性的同时，能一次性彻底实现疾病治愈，具有更高的安全性，编辑效率也更高。
目前，基因碱基编辑已运用到T细胞白血病、高胆固醇血症等治疗探索中。2024年1月，广西医科大学第一附属医院发起临床试验，于全球首次通过碱基编辑疗法，临床治愈一名重型β-地中海贫血症患者。
《新英格兰医学杂志》针对前述费城团队创新，发表随附报告称，这标志着针对罕见病治疗的基因编辑，从实验室迈向临床，提供了全新思路，但仍需在安全性、可及性及伦理层面持续突破。
目前，针对KJ Muldoon的随访数据仅有7周，长期安全性、疗效（如肝功能、神经发育）尚不明确。后续要长期追踪其肝功能、血氨水平、神经发育及潜在副作用（如免疫反应、脱靶效应）。
美国斯坦福大学法学院生物伦理学家Henry Greely在回复媒体的电子邮件中称，此类研究需要考虑支付问题。据费城团队表述，数十位合著者、联邦资金、私人公司对于研究都有贡献，不乏大额捐赠，无法计算出KJ Muldoon治疗究竟花了多少钱。
Fyodor Urnov是加州大学伯克利分校创新基因组学研究所技术科学总监，参与了前述疗法开发。他表示：“我们希望能开创先例。这将是基因编辑真正实现个体化治疗的元年。”
（凌骏对本文亦有贡献）

参考文献：

1.Kiran Musunuru, et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. NEJM. May 15, 2025.

DOI:10.1056/NEJMoa2504747

2.董慧, 杨艳玲. 氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症的诊断与治疗研究进展. 中国实用儿科杂志. 2022,Vol. 37, Issue (10): 766-770. 
DOI:10.19538/j.ek2022100612
来源：微信公众号@医学界 撰文 | 燕小六 责编丨汪航
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