恶性胸腔积液治疗的中国专家共识(2023年版)

恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion,MPE)是指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液,MPE患者的预后差。

中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔疾病学组(筹)组织相关领域专家,归纳遴选MPE治疗的临床问题,进行证据检索和评价,并结合我国临床实践,经过多次会议讨论和修订,形成推荐意见。本共识适用对象为年龄≥18周岁,除恶性胸膜间皮瘤以外的各种恶性肿瘤导致的MPE。

共识分为四章:MPE的发病机制、MPE的预后评估、胸腔局部治疗、针对MPE的全身抗肿瘤治疗。本共识主要推荐意见如下:

1. MPE的预后评估对治疗方案的制定有参考价值,建议结合患者的体力状态评分、肿瘤类型和实验室指标来综合评估患者预后。

2. 对有症状的MPE,推荐尽早进行胸腔局部治疗,治疗性胸腔穿刺术可作为初始的治疗措施;穿刺排液后评估肺是否可复张,并据此制定后续的治疗措施。

3. 无论肺是否可复张,推荐将胸腔置管引流作为MPE的一线治疗方法,置管后尽量每日引流。对肺可复张的MPE,在有条件的单位,推荐行滑石粉胸膜固定术,经胸腔镜滑石粉微粒喷洒或经胸腔置管滑石粉匀浆灌注均可;不具备条件的单位,可选择聚维酮碘、博来霉素、多西环素等胸膜硬化剂。

4. 胸腔置管引流后建议酌情注入铂类药物行胸腔内化疗,或注入抗血管生成药物(重组人血管内皮抑制素或贝伐珠单抗)单药或联合胸腔化疗。胸腔介入治疗(电刀、氩气刀、冷冻、激光、射频消融等)能使部分MPE患者获益,但缺乏高质量的证据,建议有条件的单位,根据患者的具体情况酌情开展,或开展严格的临床研究。对于有症状的分隔性MPE,建议胸腔内注射纤维蛋白溶解剂(如链激酶、尿激酶)来促进积液排出。

5. 对不同恶性肿瘤继发的MPE,若患者体力状态评分良好,推荐针对原发肿瘤进行全身抗肿瘤治疗。

ABSTRACT

Malignant pleural effusion (MPE) is a pleural effusion that is caused by a malignant tumor originating in the pleura or by a metastatic malignant tumor from another site that has invaded the pleura. MPE is associated with poor prognosis. Members of the Pleural and Mediastinal Diseases Working Group (preparatory) of Chinese Thoracic Society and some external experts selected clinical issues related to the management of MPE and conducted rigorous evidence retrieval and evaluation. After several meetings and revisions of the manuscript, recommendations were made. This consensus applies to patients aged≥18 years old with MPE caused by various malignancies except for pleural mesothelioma. It included four chapters: pathogenesis of MPE, prognostic evaluation of MPE, local thoracic treatment, and systemic anticancer therapy for MPE.

The main recommendations of this consensus are as follows:

1. Prognosis evaluation of MPE was valuable in formulating treatment options. It is suggested to comprehensively evaluate the patient′s prognosis by combining the patient′s performance status, tumor type, and laboratory examination.

2. It is recommended that in patients with symptomatic MPE, therapeutic thoracentesis could be used as the initial therapeutic option. Evaluate whether the lung is expandable after thoracentesis and drainage, and then develop a therapeutic regimen.

3. In patients with MPE and known expandable or nonexpandable lung, an indwelling pleural catheter (IPC) is recommended as a first-line pleural management. Daily IPC drainages are recommended. In patients with MPE and expandable lung, talc pleurodesis by talc poudrage or talc slurry is recommended if the drug is accessible. Other pleurodesis agents include povidone iodine, bleomycin, and doxycycline.

4. After drainage, it is suggested to consider the option of intrapleural use of recombinant human endostatin or bevacizumab alone or in combination with intrapleural chemotherapy. Intrapleural intervention including electrocautery, argon knife, cryotherapy, laser and radiofrequency ablation, is recommended for use in patients who have undergone rigorous evaluation in eligible hospitals. The use of intrapleural urokinase or streptokinase via pleural catheter is recommended for patients with symptomatic MPE and loculated effusion.

5. For patients with good performance status and metastatic malignancies, systemic anti-cancer treatment is recommended as standard of care.

本共识主要推荐意见如下:
1. MPE的预后评估对治疗方案的制定有参考价值,建议结合患者的体力状态评分、肿瘤类型和实验室指标来综合评估患者预后。
2. 对有症状的MPE,推荐尽早进行胸腔局部治疗,治疗性胸腔穿刺术可作为初始的治疗措施;穿刺排液后评估肺是否可复张,并据此制定后续的治疗措施。
3. 无论肺是否可复张,推荐将胸腔置管引流作为MPE的一线治疗方法,置管后尽量每日引流。对肺可复张的MPE,在有条件的单位,推荐行滑石粉胸膜固定术,经胸腔镜滑石粉微粒喷洒或经胸腔置管滑石粉匀浆灌注均可;不具备条件的单位,可选择聚维酮碘、博来霉素、多西环素等胸膜硬化剂。
4. 胸腔置管引流后建议酌情注入铂类药物行胸腔内化疗,或注入抗血管生成药物(重组人血管内皮抑制素或贝伐珠单抗)单药或联合胸腔化疗。胸腔介入治疗(电刀、氩气刀、冷冻、激光、射频消融等)能使部分MPE患者获益,但缺乏高质量的证据,建议有条件的单位,根据患者的具体情况酌情开展,或开展严格的临床研究。对于有症状的分隔性MPE,建议胸腔内注射纤维蛋白溶解剂(如链激酶、尿激酶)来促进积液排出。
5. 对不同恶性肿瘤继发的MPE,若患者体力状态评分良好,推荐针对原发肿瘤进行全身抗肿瘤治疗。
恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)是指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液,胸腔积液样本或胸膜活检组织证实存在恶性肿瘤细胞可确诊1]。常见病因包括肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤、胃肠道肿瘤、妇科恶性肿瘤以及恶性胸膜间皮瘤等,其中肺癌和乳腺癌相关的MPE占总数的50%以上2]。据统计,美国每年MPE住院人数超过12.5万2];国内流行病学调查显示,MPE占全部胸腔积液病因的23.7% 3]。MPE患者预后差,中位生存时间通常在3~12个月4]

既往国内外MPE管理指南推荐,针对MPE的处理以缓解症状的姑息性治疗为主5, 6, 7, 8]。近年来,随着新技术、新方案的研发和应用,推动MPE治疗理念的不断变更。为更好规范和指导国内医师的临床实践,结合我国国情及国内外研究成果,中华医学会呼吸病学分会胸膜与纵隔疾病学组(筹)组织专家,制定《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识(2023年版)》。鉴于恶性胸膜间皮瘤的治疗方案与其他病因所致MPE存在较大差异,本共识内容仅针对常见病因的MPE,不包括恶性胸膜间皮瘤。恶性胸膜间皮瘤的诊疗可参考《中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南(2021版)》9]
本共识经过多次工作会议,确定了共识的框架,适用对象为年龄≥18周岁,除恶性胸膜间皮瘤以外的各种恶性肿瘤导致的MPE。共识主体分四章:MPE的发病机制、MPE的预后评估、胸腔局部治疗、针对MPE的全身抗肿瘤治疗。
围绕MPE的治疗,各位专家对相关循证医学证据进行了系统的检索、筛选、评价。经专家组成员反复讨论,形成统一意见,并广泛征求国内相关领域专家的意见后,经过多次修改,最终定稿,形成推荐意见。由中国循证医学中心提供方法学支持,证据和推荐意见的评价与GRADE分级原则保持一致10],具体推荐强度及证据质量分级和定义见表1、2。
图1:恶性胸腔积液的处理流程

 

一、MPE的发病机制
MPE的发病机制包括肿瘤细胞与胸膜腔微环境中的宿主淋巴及血管系统、免疫系统和其他宿主细胞之间的相互作用,共同驱动导致淋巴管阻塞、血管新生、血管渗透性增强、胸膜炎症等病理生理过程,形成胸腔积液11, 12, 13]。恶性肿瘤可通过直接侵袭或血行转移进入胸膜,破坏胸膜屏障功能导致胸腔积液14]。恶性肿瘤还可以引起淋巴管的阻塞或破坏,导致胸腔内液体排出受阻14]。肿瘤细胞能释放多种细胞因子,包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等促进新生血管形成,并导致胸膜血管通透性增加15, 16, 17, 18]。MPE中的间皮细胞、粒细胞和淋巴细胞与肿瘤细胞相互作用,诱发炎症反应,导致血管渗透性增加,促进MPE形成12,19]。MPE中还存在大量具有免疫抑制特征的免疫细胞和细胞因子,有助于肿瘤免疫逃逸,促进胸膜肿瘤生长和MPE形成13]
二、MPE的预后评估
1. 患者体力状态和症状:美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力状态(performance status,PS)评分越高,患者预后越差20];采用呼吸困难视觉模拟量表(visual analog scale for dyspnea,VASD)评估患者呼吸困难症状21],出现呼吸困难的MPE患者生存期更短。
2. 肿瘤类型及病理特征:MPE患者的肿瘤原发部位、病理分型、分期等不同,其预后存在差异。胸膜间皮瘤伴MPE患者预后最好,其次为乳腺癌和淋巴瘤伴MPE患者,肺癌伴MPE患者预后最差22, 23]
3. 预后模型:LENT模型4](包括胸腔积液乳酸脱氢酶、PS评分、血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值和肿瘤类型等4个变量)、PROMISE模型24][包括血红蛋白、C反应蛋白、白细胞计数、PS评分、肿瘤类型、既往接受化疗和既往接受放疗、胸水基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1,TIMP1)浓度等8个变量]和BLESS模型25]等可协助临床医生评估MPE患者的预后,但尚无证据表明,基于预后模型制定的治疗方案可以改善患者预后。
【推荐意见1】MPE的预后评估对治疗方案的制定有参考价值,建议结合患者的体力状态评分、肿瘤类型和实验室指标来综合评估患者预后(2B)。
三、胸腔局部治疗
MPE的诊断可参考《胸腔积液诊断的中国专家共识》26]。对于有呼吸困难症状的MPE患者,无论全身抗肿瘤治疗策略如何,都应考虑在抗肿瘤治疗的早期阶段针对MPE进行胸腔局部治疗27, 28];对于无症状的MPE,无需胸腔局部治疗。
(一)治疗性胸腔穿刺
治疗性胸腔穿刺可在门诊或病房进行,操作简单且相对安全,通常可迅速缓解患者症状。
1. 适用人群:对有呼吸困难症状的疑诊或确诊MPE患者,治疗性胸腔穿刺是胸腔局部初步处理措施。治疗性胸腔穿刺也适用于预期生存期极短或无法耐受更具侵入性操作的终末期患者。而对于预后较好的患者,不建议反复胸腔穿刺抽液;反复胸腔穿刺会增加气胸、出血、感染等风险。首次治疗性胸腔穿刺后呼吸困难如果未缓解,要进一步排查潜在病因,如:肺栓塞、癌性淋巴管炎、肺不张、肿瘤堵塞气道、合并感染等。胸腔穿刺排液后应使用胸部X线平片或胸部CT或超声评估肺是否复张,为制定后续干预措施提供参考29]
2. 禁忌证:无绝对禁忌证;相对禁忌证包括少量积液(壁层胸膜与脏层胸膜之间的距离<2 cm)、凝血功能障碍、正在接受抗凝治疗等。
3. 注意事项:在超声引导下开展胸腔穿刺术可降低医源性气胸的发生率。超声引导下胸腔穿刺气胸发生率仅0.97%,而未使用超声引导,气胸发生率高达8.89%30]。对于有症状的MPE,首次胸腔穿刺排液量一般控制在800 ml以内,最多不超过1 500 ml7];对纵隔移位的MPE患者,可酌情增加抽液量。排液过程中应缓慢抽液,警惕复张性肺水肿、胸膜反应等并发症。
【推荐意见2】对有症状的MPE,推荐尽早进行胸腔局部治疗,治疗性胸腔穿刺术可作为初始的治疗措施;穿刺排液后评估肺是否可复张,并据此制定后续的治疗措施(1B)。
(二)胸腔置管引流
胸腔置管引流(indwelling pleural catheter,IPC)指置入胸腔引流管,通过间歇性引流积液来维持肺扩张。
对于肺可复张的MPE患者,2018年美国胸科协会(American thoracic society,ATS)发表的指南推荐IPC和滑石粉胸膜固定术均可作为一线治疗方案5],二者疗效相当。
1. 适用人群与禁忌证。
IPC适用人群包括:
(1)有症状的MPE患者,无论肺是否可复张;
(2)无法耐受胸膜固定术;
(3)胸膜固定术治疗失败31, 32]
相对禁忌证包括:
(1)未纠正的凝血功能障碍;
(2)穿刺部位存在皮肤感染或恶性皮肤疾病33, 34, 35]
2. 导管的选择:安置小口径(10~14 F)胸腔引流管患者的耐受性更好36, 37],超声引导下安置胸腔引流管具有更好的安全性。
3. 引流频率:推荐每日引流。相较于根据症状的引流,每日引流对促进自发性胸膜固定更有效,并提高生活质量38]。与隔日引流的方式相比较,每日引流导致自发性胸膜固定率更高,达到胸膜固定的中位时间也更短,不良事件发生率、生活质量和患者满意度在两组间无显著差异39]。尽管每日引流能更有效地促进自发性胸膜固定,但仍要考虑患者意愿,适当调整引流频率。
4. 并发症及其处理:常见并发症包括导管移位、感染等;部分患者可能出现胸膜反应、复张性肺水肿、气胸等。
处理:(1)导管移位:可适当退出少许导管,调整位置,仍引流不畅,应重新安置导管。(2)感染:蜂窝织炎、导管出口或导管通道感染时,选用可覆盖皮肤表面常见病原体的抗生素,在充分抗感染治疗未能改善的情况下,建议拔除导管。如果存在胸腔感染,应通过胸腔导管积极引流,选用可覆盖革兰阳性、革兰阴性和厌氧菌的广谱抗生素,并进行胸腔积液培养以寻找病原学证据40, 41, 42]。对于引流不畅的患者,可考虑胸腔内注入适量链激酶或尿激酶,或组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)联合脱氧核糖核酸酶(DNase),有助于促进积液排出、控制感染43, 44]。考虑导管通道感染合并胸腔感染时,应使用广谱抗生素并尽早拔除引流管,必要时可在感染得到控制或缓解后重新留置引流管42,45]。(3)胸膜反应:患者平卧,吸氧;必要时给予 0.1% 肾上腺素0.5 ml皮下注射。(4)复张性肺水肿:立即停止引流,给予吸氧,心电监护,酌情予利尿剂、强心剂等治疗。(5)气胸:评估严重程度,少量气胸可自行吸收,必要时穿刺排气或行胸腔闭式引流46]。(6)导管无引流:首先通过影像学评估积液量,若仍存在较多积液,首先考虑分隔性积液形成或导管内纤维蛋白形成致导管阻塞。导管阻塞时,应用无菌生理盐水冲洗导管;若导管仍无引流,可考虑使用胸腔内纤溶治疗。上述措施均失败后,应考虑拔除和更换导管42]
【推荐意见3】无论肺是否可复张,推荐将胸腔置管引流作为MPE的一线治疗方法,置管后尽量每日引流(1B)。
(三)胸膜固定术
胸膜固定术是指通过硬化剂使壁层胸膜和脏层胸膜产生广泛的黏连,使胸膜腔闭合,以控制MPE。
1. 适用人群与禁忌证:实施胸膜固定术应满足:胸腔穿刺排液后影像学评估肺可完全复张,或肺大部分可复张(肺萎陷范围<25%)28]。禁忌证包括:肺不可复张、胸腔内负压明显增高、有再次胸部手术可能、重度慢性阻塞性肺疾病、预期寿命极短7,47, 48]
2. 胸膜硬化剂:首选滑石粉,由于目前国内不生产无菌大颗粒(>15 μm)医用滑石粉,滑石粉胸膜固定术尚未在临床常规开展。其他可选择的硬化剂包括聚维酮碘、博来霉素、多西环素、四环素、自体血等49, 50, 51, 52]
(1)滑石粉:包括经胸腔镜滑石粉微粒喷洒和经胸腔置管滑石粉匀浆灌注两种方式。经胸腔镜滑石粉微粒喷洒较经胸腔置管滑石粉匀浆灌注方式发生胸腔感染风险更高,而经胸腔置管滑石粉匀浆灌注更容易发生导管移位53]。两种方式胸膜固定成功率无显著差异49,54]。如患者有行胸腔镜胸膜活检需要,可优先考虑行经胸腔镜滑石粉微粒喷洒。
胸腔镜滑石粉微粒喷洒操作过程中,根据情况可给予镇痛镇静剂,监测生命体征,常规消毒铺巾,行1~2 cm皮肤切口,钝性分离组织,直至胸膜腔后置入胸腔镜,待胸腔积液排尽后,钝性分离黏连带,在胸腔镜直视下使用专用滑石粉喷洒装置将4~5 g无菌滑石粉均匀喷洒在胸膜表面,术毕留置闭式引流管,持续负压吸引至少24 h53,55]
滑石粉匀浆胸膜固定术操作过程中,选择安置小口径(10~14 F)胸腔引流管36,56, 57, 58],排尽胸腔积液,评估肺可复张后,将利多卡因溶液(3 mg/kg;最多250 mg)注入胸腔,然后将4~5 g无菌滑石粉溶于50 ml生理盐水后经引流管注入,夹闭引流管1~2 h,不需翻动、旋转患者7,59]。IPC与滑石粉胸膜固定术联合治疗有助于实现快速胸膜固定。IPC后注入滑石粉匀浆,相较于单独留置胸腔导管,胸膜固定成功率显著更高,且不良反应小60]
滑石粉胸膜固定术常见的不良反应包括胸痛、呼吸困难症状加重、发热和导管移位等;此外,急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、肺炎和呼吸衰竭也有报道48,53,61]
(2)聚维酮碘:聚维酮碘是临床上广泛应用的消毒剂。临床研究证实,相较于滑石粉,聚维酮碘具有相似的胸膜固定成功率,且并发症少62, 63, 64]。但现有研究的样本量小,还需进一步验证。
(3)博来霉素:博来霉素为糖肽类抗癌物质,机制是在直接杀伤肿瘤细胞的同时引起胸膜炎症反应和粘连,具有轻度的胸膜腔硬化作用。博来霉素45~60 mg溶解后,缓慢注入胸腔内,保留4~6 h后,抽出残留积液,一般一次可缓解。也可适当追加治疗,每周用药1次,总剂量不超过300 mg8]
(4)多西环素:多西环素属于四环素衍生物,多西环素可作用于胸膜间皮细胞,使转化生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)、白细胞介素(interleukin,IL)-8等细胞因子表达增加,促使炎症细胞、成纤维细胞在胸膜腔内聚集,诱发炎症反应,最终促使纤维化黏连65]。常用剂量为500~1 000 mg,胸膜固定成功率约为70%~80%66, 67]
3. 胸膜固定术失败后的处理:可考虑留置胸腔引流管7]
【推荐意见4】对肺可复张的MPE,在有条件的单位,推荐行滑石粉胸膜固定术,经胸腔镜滑石粉微粒喷洒或经胸腔置管滑石粉匀浆灌注均可;不具备条件的单位,可选择聚维酮碘、博来霉素、多西环素等胸膜硬化剂(1B)。
【推荐意见5】若胸膜固定术失败,建议留置胸腔引流管(2C)。
(四)胸腔内抗肿瘤药物治疗
胸腔内抗肿瘤药物治疗不仅能减少胸腔积液渗出,还可以协同全身抗肿瘤作用。目前胸腔内抗肿瘤药物治疗主要包括:化疗、抗血管生成治疗、生物制剂、免疫治疗、中药等。
1. 化疗:化疗药物可以直接杀灭肿瘤细胞,减少胸腔积液生成,同时还可以刺激化学性胸膜炎形成,导致胸膜粘连,起到胸膜固定术的作用。铂类是常用的化疗药物,包括顺铂、洛铂等。顺铂是第一代铂类药物,常用剂量30~60 mg/次,溶于20~50 ml生理盐水中胸腔内注入。不良反应主要包括胃肠道反应和肾毒性。洛铂是第三代铂类药物,与顺铂相比,对MPE的控制率更高,且胃肠道副作用和肾毒性更低;此外,洛铂对于既往接受过其他铂类灌注治疗的患者也有一定疗效68, 69]。洛铂常用剂量为30 mg/m2,同地塞米松10 mg溶于30~50 ml生理盐水中,胸腔内注入,注药后夹管24 h,使药物充分吸收。1~2次/周,总疗程2~4周68]。洛铂最常见的不良反应是白细胞降低、血小板减少及贫血,其次是恶心、呕吐等消化道反应。
【推荐意见6】胸腔置管引流后建议酌情注入铂类药物行胸腔内化疗(2B)。
2. 抗血管生成治疗:胸腔内抗血管生成药物包括重组人血管内皮抑制素和贝伐珠单抗。
(1)重组人血管内皮抑制素:重组人血管内皮抑制素由人血管内皮抑制素改构而来,可作用于肿瘤血管生成相关的多条信号通路,进而重塑肿瘤血管结构使之趋于正常,从而减少浆膜腔积液的产生70, 71]。一项全国多中心、前瞻性、Ⅲ期随机对照临床研究显示72],胸腔内重组人血管内皮抑制素单药灌注治疗的客观缓解率(objective response rate,ORR)优于顺铂单药灌注,尤其是对于血性胸腔积液;该研究还发现,胸腔内重组人血管内皮抑制素与顺铂联合应用具有协同作用,可进一步提高疗效,改善患者生活质量,且不增加化疗药物的不良反应。
重组人血管内皮抑制素常规剂量为 45 mg/次,20~50 ml 生理盐水稀释后胸腔内注射,可于第1天、第4天和第7天给药,连续给药3次为1个疗程;如与顺铂联用,顺铂推荐剂量为40 mg/次70]。重组人血管内皮抑制素胸腔内注射常见不良反应包括心律失常、心电图变化、心肌酶谱升高等心脏不良反应,以及恶心、呕吐和腹泻等消化系统不良反应。重组人血管内皮抑制素整体安全性良好,不良反应多为1~2级,积极采取支持对症处理可好转或消失70]
(2)贝伐珠单抗:贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体,能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合,阻断VEGF与其在内皮细胞表面受体结合,以抑制肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞增殖。多项研究显示73, 74, 75, 76],对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)伴MPE,胸腔内注射贝伐珠单抗联合化疗对比胸腔内单纯化疗具有更高的胸腔积液控制率,可提高患者生活质量,且耐受性良好。
胸腔注射贝伐珠单抗的剂量为100~300 mg/次或5 mg·kg-1·次-1,联合顺铂30~60 mg胸腔内注入,也可单药胸腔注入,2~3周后根据胸腔积液控制情况可重复给药。
【推荐意见7】胸腔置管引流后建议酌情注入抗血管生成药物(重组人血管内皮抑制素或贝伐珠单抗)单药或联合顺铂胸腔化疗(2C)。
3. 生物制剂和免疫治疗:常用的生物制剂包括IL-2、肿瘤坏死因子、干扰素(interferon,IFN)-β、IFN-γ等。在MPE患者中,胸腔注入重组人IL-2联合顺铂较顺铂单药治疗,ORR、疾病控制率(disease control rate,DCR)和生活质量均升高77]。重组改构人肿瘤坏死因子单药或联合顺铂胸腔灌注治疗在MPE中同样有效78, 79]。生物反应调节剂红色诺卡菌细胞壁骨架(Nocardia rubra cell wall skeleton,Nr-CWS)80],可显著提高患者的免疫功能和生存率,且毒副作用小;但是,对于已经有高热或过敏反应的MPE患者应慎用。国内有学者尝试胸腔内注射金黄色葡萄球菌素或香菇多糖等81, 82],有一定疗效,有待大样本的研究进一步证实。
鉴于刺激胸膜腔肿瘤特异性免疫应答的潜力,胸腔内免疫治疗在MPE中的应用一直备受关注,主要包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)、免疫细胞治疗和免疫基因治疗。ICI治疗主要包括靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4药物。目前罕有MPE患者对ICI治疗反应的临床研究数据,有临床前研究提示胸腔内注射抗PD-1单克隆抗体可控制MPE和原发肿瘤进展,可能通过增强局部细胞毒性T细胞活性和毒性来实现83]。有研究尝试在胸腔内注入抗PD-1药用来控制MPE,部分患者有效,但例数较少84]。胸腔内使用树突状细胞疫苗、肿瘤浸润淋巴细胞,可能对控制MPE有效85, 86, 87, 88, 89]。此外,胸腔内使用表达胸苷激酶基因的腺病毒载体(aglatimagene besadenovec,AdV-tk)治疗,在MPE患者中DCR为71%,效果和耐受性良好90]
【推荐意见8】胸腔置管引流后建议酌情采用重组人IL-2单药或联合顺铂胸腔注入;胸腔注入其他生物制剂、免疫检查点抑制剂或免疫细胞用于MPE可能有效,但缺乏高质量的证据支持,建议谨慎采用,或开展严格的临床研究(2B)。
4. 中药:对比单纯胸腔内化疗,胸腔注入薏苡仁油注射液联合胸腔内化疗治疗MPE可以提高胸腔积液控制率、减少不良反应、改善患者生活质量91, 92]。鸦胆子油联合化疗胸腔注入93, 94],对比单纯胸腔内化疗,能提高疗效,改善患者生活质量,减少不良反应的发生,但其结论还有待大样本的随机、对照试验进一步证实。
【推荐意见9】胸腔置管引流后采用薏苡仁油、鸦胆子油等中药联合化疗药物胸腔注入对控制MPE有一定疗效,可酌情应用,但缺乏高质量的证据,建议开展严格的临床研究以搜集可靠证据(2B)。
(五)内科胸腔镜下介入治疗
光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)是治疗恶性肿瘤的一种方法,在食管、支气管、膀胱等腔内肿瘤的治疗中均取得了一定疗效95, 96]。光动力治疗有助于减少MPE的形成,中国呼吸医师协会介入委员会胸膜疾病专业组提出针对病理或细胞学明确的胸膜肿瘤,包括原发性恶性胸膜间皮瘤或胸膜转移瘤,可采取内科胸腔镜下光动力治疗,激光照射剂量区间应根据肿瘤的类型、大小、部位等具体情况经验性制定,操作步骤和操作注意事项可参照2022年发表的《内科胸腔镜下光动力治疗胸膜肿瘤的专家共识》97]。但光动力效应的多个要素仍处于探索阶段,需更多证据进一步探索在MPE患者中的应用及推广96, 97, 98]
电刀、氩气刀、冷冻、激光、射频消融(radiofrequency ablation,RFA)等胸腔内介入治疗可直接杀死肿瘤细胞,减轻肿瘤负荷,促进胸膜粘连,在MPE治疗中具有一定前景99]。相较于IPC,在内科胸腔镜下利用热消融,如氩等离子体凝固术(argon plasma coagulation,APC),可显著提高MPE的ORR,延长进展时间,缩短导管留置时间100]。射频消融可明显改善患者疼痛及生活质量评分101]。国内学者发现,与仅采用胸腔镜胸膜固定术相比,联合经皮射频消融有助于延长NSCLC伴MPE患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)102]。但目前仍缺乏足够的循证医学证据支持进一步临床应用及推广。
【推荐意见10】胸腔介入治疗(电刀、氩气刀、冷冻、激光、射频消融等)能使部分MPE患者获益,但缺乏高质量的证据,建议有条件的单位,根据患者的具体情况酌情开展,或开展严格的临床研究(2C)。
(六)外科治疗
外科治疗主要包括开胸胸膜切除术、外科胸腔镜下胸膜部分切除术(video-assisted thoracoscopic partial pleurectomy,VAT-PP)、电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)胸膜固定术和VATS机械性胸膜固定术等。胸膜切除术创伤大,术后并发症多,临床极少用于MPE的治疗。VATS胸膜固定术的优点是一次性排出胸腔积液,不需要反复接受治疗性胸腔穿刺;其次,VATS可直视胸膜腔,完成较大体积样本的组织活检103]
机械性胸膜固定术指的是通过直接、反复的摩擦壁层胸膜,使胸膜面出现广泛充血至出现渗血点为止,以引起弥漫性炎症反应和纤维增生,最终使胸膜固定。胸腔镜下机械性胸膜固定术(thoracoscopic mechanical pleurodesis,TMP)用于治疗顽固性MPE,胸腔积液pH值>7.3时,TMP和滑石粉胸膜固定术疗效相当104, 105, 106],但目前尚缺乏更多证据支持其临床广泛应用。正在进行的AMPLE-3研究是一项对比接受胸腔置管±滑石粉胸膜固定和VATS胸膜固定术(包括滑石粉喷洒和其他多种手术操作技术等)的多中心随机对照研究,期待这项研究的结果为MPE的治疗提供更优策略107]
【推荐意见11】外科手术治疗MPE的价值尚不确切,建议慎重考虑在临床实践中的应用,或开展严格的临床研究(2C)。
(七)胸腔热灌注化疗(hyperthermic intrathoracic chemotherapy,HITHOC)
HITHOC应用便捷,总体耐受性良好108, 109]。相较于常温胸腔灌注化疗,HITHOC显著提升MPE控制率、缩短引流管安置时间、延长患者PFS和OS110];但相较于滑石粉胸膜固定术,HITHOC并未延长患者OS111, 112]。HITHOC可作为肺切除术、胸膜切除术/去皮术或减瘤手术的辅助治疗,改善患者预后113, 114, 115]。但整体而言,证据质量不高,缺乏大样本的前瞻性随机试验。
1. 适用人群与禁忌证:适用于胸膜有弥漫性癌性结节的MPE患者116];禁忌证包括:(1)心肺功能重度受损;(2)急性感染;(3)伴有发热,体温>38 ℃;(4)有出凝血功能障碍;(5)精神病患者等116]
2. 灌注参数:灌注时间1 h左右;灌注温度通常控制在42~45 ℃之间,一般设置为43 ℃116, 117, 118]。采用循环机治疗时,灌注循环溶液1 000~1 500 ml;采用外辐射加热治疗时,胸腔内灌注液容量100~200 ml116]
3. 置管形式:优先考虑胸腔镜辅助下置管,创伤较小且恢复快;B超引导下置管创伤小、费用低,但穿刺置管风险较大;开胸创伤大,多在肺切除术或胸膜全切/去皮术时使用109, 110]
4. 灌注液:常为生理盐水,慎用蒸馏水119, 120]
5. 化疗药物:顺铂是最常用的化疗药物,推荐剂量为150~175 mg/m2,最大耐受剂量225 mg/m2[118,121, 122, 123]。可单药,也可联合用药,其他化疗药物可选择洛铂、培美曲塞、博来霉素、丝裂霉素、吉西他滨、重组人血管内皮抑制素等。化疗药物应根据肿瘤类型、药敏情况等进行选择,警惕肾损伤、骨髓抑制、胃肠道毒性等不良反应121,124]
6. 灌注流程:包括置管、热灌注冲洗和热灌注循环化疗3个步骤,具体流程参照中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)热疗专家委员会2020年发布的《肿瘤热疗中国专家共识》116]
7. 并发症:主要包括恶心、呕吐、食欲减退、骨髓抑制、胸痛和发热等;部分患者会出现心力衰竭、肺水肿和气胸等116,125]
【推荐意见12】对于胸腔置管引流或胸膜固定术后,MPE仍未控制的患者,建议在有条件的单位,酌情考虑行胸腔热灌注化疗(2B)。
(八)分隔性MPE的治疗
由于恶性肿瘤的生物学特性,胸腔积液中纤维蛋白的沉积以及化疗药物对脏、壁层胸膜的作用,使之产生化学性炎症,形成分隔性MPE(loculated malignant pleural effusion),或称包裹性MPE(encapsulated malignant pleural effusion)。据报道,约33.3%的MPE出现多房分隔126]。出现分隔性MPE时,由于多房分隔的存在造成胸腔积液难以有效地引流,不能缓解患者的症状;也使注入胸腔的药物不能与胸膜充分接触,降低局部药物的疗效,从而影响治疗效果和患者预后,成为MPE治疗的难点127, 128]
可通过胸部超声和胸部CT来判断胸腔积液是否存在多房分隔26,129]。超声识别多房分隔优于胸部CT6]。出现分隔性MPE时需要根据患者的病情和症状来决定是否需要将造成分隔的纤维隔离带切割和清除,便于胸腔积液的有效引流和提高局部药物治疗的疗效。目前常用方法包括经胸腔内注射纤维蛋白溶解剂和经胸腔镜粘连带分离。
1. 胸腔内注射纤维蛋白溶解剂:胸腔内注射纤维蛋白溶解剂是通过降解胸腔中的纤维蛋白,降低胸腔积液的黏稠度,减少胸膜粘连及胸腔分隔,促进积液排出。
尿激酶和链激酶是最常用的药物129, 130, 131, 132]。小样本前瞻性观察性研究发现,胸腔内注入尿激酶或链激酶均可促进分隔性胸腔积液的排出130]。但前瞻性、随机双盲试验显示,对包裹性胸腔积液,相较于胸腔注入安慰剂,胸腔内注入尿激酶不能显著改善患者的呼吸困难,也不能提高胸膜固定成功率,但可以延长患者OS131]。而一项随机双盲、安慰剂对照研究显示,对分隔性MPE,与安慰剂比较,胸腔注入链激酶可显著增加积液引流量,促进肺复张132]。尿激酶通常10~25万 U/次,1次/d胸腔注入,连续3 d;链激酶通常25万 U/次,1~2次/d,连续3 d。tPA和DNase对分隔性MPE有一定的疗效133, 134],但缺乏高质量的研究证据。
2. 经胸腔镜粘连带分离:对于症状明显而不能有效引流的分隔性MPE患者,在胸腔镜下可用活检钳、电刀或氩气刀等工具进行切割、分离和清除纤维隔离带100,135]。通过胸腔镜进行切割分离纤维间隔后直视下注入尿激酶,对分隔性MPE有更好的疗效136, 137]。胸腔镜存在一定的风险,如出血、气胸、空气栓塞等,因此术前需充分评估患者病情和操作风险。
【推荐意见13】对于有症状的分隔性MPE,建议胸腔内注入纤维蛋白溶解剂(如链激酶、尿激酶)来促进积液排出(2C)。
【推荐意见14】对于有症状的分隔性MPE,建议在充分评估风险后,酌情考虑通过胸腔镜清除胸腔内黏连带,注入纤溶剂来促进排液(2C)。
四、针对MPE的全身抗肿瘤治疗
所有体力状态评分良好的晚期恶性肿瘤伴MPE患者,均应针对原发肿瘤,根据指南采用相应的全身抗肿瘤治疗。
(一)化疗
部分肿瘤对化疗敏感,在接受静脉化疗后,原发肿瘤退缩,MPE也会随之得到有效控制。既往的Ⅱ期临床试验结果提示紫杉醇联合卡铂化疗对非鳞NSCLC引起的MPE有一定治疗效果138]。针对小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)伴MPE患者,经一线化疗后,55%的患者同侧胸腔积液消失139]。而另一项小样本量研究则提示,伴有MPE的SCLC患者,化疗后骨髓抑制更明显,这可能是由于化疗药物在胸腔积液中积累导致毒性增加139, 140, 141]。因此,建议在全身化疗前先引流胸腔积液。
(二)靶向治疗
在一项单臂、前瞻性研究中,76例MPE且伴有EGFR敏感突变的NSCLC患者,口服吉非替尼治疗142],其中70例患者(92%)的积液量减少>50%且持续3个月以上,但其中48例患者出现MPE复发。
一项前瞻性单臂Ⅱ期临床研究发现,奥希替尼联合静滴贝伐珠单抗治疗EGFR敏感突变NSCLC伴MPE患者,安全性好,但没有显著延长PFS143]。小样本回顾性研究显示,对ALK/ROS1融合基因阳性NSCLC伴MPE患者,接受相应的酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗有一定疗效,但缺乏OS获益的证据144]
(三)抗血管生成治疗
常用抗血管生成药物主要包括贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼等。贝伐珠单抗联合铂类化疗是晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案之一,广泛应用于临床实践。多项研究表明,对于晚期非鳞NSCLC伴MPE,相较于含铂双药化疗,贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗方案可提高MPE控制率,且耐受性良好138,145, 146, 147]。一项纳入胸膜固定术失败的非鳞NSCLC伴MPE患者的Ⅱ期单臂研究发现148],贝伐珠单抗联合化疗可有效控制MPE。贝伐珠单抗的不良反应包括高血压、出血、蛋白尿、肠穿孔、血栓栓塞等149]。阿帕替尼属于口服小分子抗血管靶向药,两项回顾性研究初步探讨了阿帕替尼联合化疗治疗MPE的疗效,均提示联合治疗较单纯化疗能更有效控制MPE,也更具有持久性,且安全性可接受150, 151]。安罗替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,Ⅱ期多中心随机对照研究发现,对SCLC合并MPE,安罗替尼组DCR为63%,中位PFS 2.8个月,中位OS 6.5个月,均显著高于安慰剂组152]
(四)免疫检查点抑制剂治疗
一项研究纳入伴有MPE和不伴MPE的NSCLC,免疫检查点抑制剂单药在伴有MPE的NSCLC患者中,中位PFS和OS均更短,提示免疫单药难以控制MPE,且与PD-L1表达无相关性153],另一项研究发现,伴有MPE的NSCLC患者,接受帕博利珠单抗治疗的PFS显著更短154]。研究发现,伴MPE的非鳞NSCLC患者,免疫治疗联合化疗的中位PFS显著长于免疫检查点抑制剂单药治疗155]
此外,尽管免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、食管癌、头颈部鳞状细胞癌等多种肿瘤中获批了适应证156, 157, 158],但评估免疫治疗在这些肿瘤合并MPE中疗效的研究较少。
【推荐意见15】
对不同恶性肿瘤继发的MPE,若患者体力状态评分良好,推荐针对原发肿瘤进行全身抗肿瘤治疗(1C)。
撰写组组长:李为民(四川大学华西医院)顾问:王辰(中国医学科学院北京协和医学院);瞿介明(上海交通大学医学院附属瑞金医院);陈荣昌(深圳市呼吸疾病研究所);曹彬(中日友好医院);谢灿茂(中山大学附属第一医院);陈良安(解放军总医院);白春学(复旦大学附属中山医院);孙鑫(四川大学华西医院)执笔:田攀文(四川大学华西医院);李亚伦(四川大学华西医院);周建英(浙江大学医学院附属第一医院);项轶(上海交通大学医学院附属瑞金医院);应颂敏(浙江大学呼吸疾病研究所);曾运祥(广州医科大学附属第一医院)参与编写专家(按姓氏拼音排序):曹超(宁波市第一医院);曹勇(华中科技大学同济医学院附属同济医院);陈闽江(北京协和医院);程越(四川大学华西医院);冯靖(天津医科大学总医院);顾其华(中南大学湘雅医院);黄建安(苏州大学附属第一医院);侯刚(中日友好医院);蒋延文(北京大学国际医院);李长毅(重庆医科大学附属第二医院);李丹(四川大学华西医院);李洪娟(四川大学华西医院);李千瑞(四川大学华西医院);李冉(北京大学人民医院);李之曦(四川大学华西医院);梁志欣(解放军总医院);廖槐(中山大学附属第一医院);刘丹(四川大学华西医院);刘丽华(广西医科大学第一附属医院);刘庆华(上海市东方医院/同济大学附属东方医院);刘双林(陆军军医大学第二附属医院);罗汶鑫(四川大学华西医院);罗壮(昆明医科大学第一附属医院);任徽(西安交通大学第一附属医院);宋慧芳(内蒙古自治区人民医院);宋磊(吉林大学第一医院);王爱华(山东大学齐鲁医院);王凯歌(四川大学华西医院);王可(广西医科大学第一附属医院);王苒(安徽医科大学第一附属医院);王涛(遵义医科大学附属医院);王赞峰(中国医科大学附属第一医院);吴学玲(上海交通大学医学院附属仁济医院);向菲(华中科技大学同济医学院附属协和医院);许飞(南昌大学第一附属医院);杨澜(四川大学华西医院);杨萌(中日友好医院);杨拴盈(西安交通大学第二附属医院);曾惠清(厦门大学附属中山医院);张艺(兰州大学第一医院);张苑(同济大学附属上海市肺科医院);赵爽(四川大学华西医院);赵欣(南京医科大学第一附属医院);周国武(中日友好医院);周红梅(南方科技大学医院);朱红(北京大学第三医院);朱雨琦(四川大学华西医院)文献秘书:曾灏(四川大学华西医院);鲜京宏(四川大学华西医院)

参考文献(略)
来源:中华结核和呼吸杂志《恶性胸腔积液治疗的中国专家共识(2023年版)》
相关阅读:
声明:转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益,请作者持权属证明与本网联系(扫码关注微信公众号留言),我们将及时更正或删除,感谢。

8 Comments on “恶性胸腔积液治疗的中国专家共识(2023年版)”

    1. Sure, please feel free to let us know if there is possible cooperation. You also are welcome to use our AI for free to translate your message into the website language (Chinese) when you leave comments. Best wishes

  1. Thanks for the auspicious writeup. It in fact was a amusement account it. Look complicated to more delivered agreeable from you! By the way, how can we keep in touch?

  2. Wow! This can be one particular of the most helpful blogs We have ever arrive across on this subject. Actually Fantastic. I’m also a specialist in this topic so I can understand your effort.

  3. No longer sure the place you are getting your information, but great topic. I must spend some time learning much more or working out more. Thank you for fantastic info I was on the lookout for this info for my mission.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *